周燚炎，程衛(wèi)東，孫曉芬，楊 光，顏建勝

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是由于腦血管病變(包括出血性和缺血性)引起的腦組織血液供應障礙導致大腦的功能衰退，臨床表現(xiàn)為獲得性智能持續(xù)損害的綜合征。隨著社會的老齡化趨勢加劇，VD的發(fā)病率和致死率正逐年上升[1-2]。目前臨床用于治療VD的藥物品種繁多，但療效均欠理想。根據目前國內采用膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合谷氨酸受體拮抗劑、降血脂藥三聯(lián)療法治療VD取得滿意的臨床療效和豐富的治療經驗，本研究通過臨床隨機對照試驗(RCT)觀察其臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)觀察湖南省湘西自治州精神病醫(yī)院康復中心2010年3月—2013年3月長期住院療養(yǎng)的VD患者共60例，經患者及家屬同意簽字后按照用藥不同分為三聯(lián)用藥組(治療組)30例和多奈哌齊組(對照組)30例。治療組中男18例，女12例；年齡62～78歲，平均(70.8±5.1)歲。其中合并高血壓病史24例、冠心病史7例、糖尿病史15例、血脂異常病史19例、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)史6例、2次及以上腦梗死13例、腦出血5例。對照組中男16例，女14例；年齡61～75歲，平均(68.5±4.0)歲。其中合并高血壓病史27例、冠心病9例、糖尿病史12例、血脂異常病史16例、TIA病史7例、2次及以上腦梗死16例、腦出血3例。納入標準：(1)有腦血管疾病史。(2)顱腦MRI檢查證實顱內有腦血管病變。(3)符合美國國立神經病與卒中研究所-瑞士神經科學研究國際會議(NANDS-AIREN)和美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊(DSM)-Ⅳ的VD診斷及排除標準。(4)采用簡易精神認知量表(MMSE)檢查，文盲<17分，小學為18～19分，中學及其以上為20～24分；行為量表(Blessed-Roth)(70分版)總分≥10分；日常生活功能量表(ADL)>16分。(5)Hachinski缺血量表(HIS)指數(shù)≥7分。兩組患者的性別(χ2=0.272)、年齡(t=1.944)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者基礎用藥不變，治療組在基礎用藥的基礎上加用三聯(lián)用藥美金剛10 mg/d，口服，1次/d；阿托伐他汀10 mg/d，口服，1次/d；多奈哌齊10 mg/d，口服，1次/d，連續(xù)服用6個月。對照組在基礎藥物治療的基礎上加用多奈哌齊10 mg/d，口服，1次/d，連續(xù)使用6個月?；A藥物治療包括血管擴張劑、控制血糖藥、抗血小板藥、抗凝劑、控制血壓藥及抗心律失常藥。

1.3 療效判定 兩組在治療前后各進行1次量表的評定。MMSE主要用于檢測患者的精神認知功能，包括記憶力、計算力、定向力、視空間及語言和運用能力等；Blessed-Roth主要用于檢測患者的生活能力、日常生活習慣及人格個性等；ADL主要用于檢測患者的日常生活自理能力。量表的評定和神經系統(tǒng)相關檢查均由兩名經過專業(yè)培訓的醫(yī)生共同完成。療效評價根據組內治療前后MMSE的測定分值變化，如果治療后較治療前評分≥5分則為顯效，2～4分為有效，≤1分為無效[3]。顯效+有效=總有效。

1.4 安全性評價 用藥前及用藥后每周定期復查血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)1次；每月定期復查肝功能、腎功能、心電圖及生化指標1次；治療前后均進行藥物副反應量表(TESS)測評。

2 結果

2.1 治療前后MMSE、ADL、Blessed-Roth評分比較 治療前兩組MMSE、ADL、Blessed-Roth評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后治療組MMSE評分較對照組升高，ADL和Blessed-Roth評分較對照組降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 療效比較 兩組療效比較，差異有統(tǒng)計學意義(u=6.244，P=0.044)；且治療組總有效率(83.3%,25/30)較對照組總有效率(53.3%,16/30)高，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.239，P<0.05，見表2)。

Table1 Comparison of MMSE，ADL，and Blessed-Roth between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)MMSE治療前 治療后ADL治療前 治療后Blessed-Roth治療前 治療后對照組301600±366 1787±301 3097±626 2750±717 2663±654 2307±560 治療組301697±257?1977±304△3080±629?2403±700△2657±612?2007±496△

注：與對照組治療前比較，*P>0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

表2 兩組療效比較(例)

2.3 安全性評價 兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)死亡或嚴重不良反應而被迫停藥，治療后對照組出現(xiàn)7例睡眠障礙、2例輕度腹脹和便秘，治療組出現(xiàn)5例睡眠障礙、1例腹瀉，對癥處理后均好轉。治療后對照組出現(xiàn)2例尿常規(guī)、2例便常規(guī)、2例肝功能和1例腎功能異常；治療組出現(xiàn)1例血常規(guī)、1例便常規(guī)、2例心電圖和2例腎功能異常，經對癥處理后均得到控制，亦無加重。兩組患者治療前后TESS各項評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表3)。

3 討論

VD是一種慢性進行性后天獲得性大腦疾病，由于病因還不完全清楚，目前在臨床沒有較理想的治療藥物和統(tǒng)一的治療方案。但是控制和預防VD的“三高”危險因素：高血壓、高脂血癥、高血糖仍是VD必不可少的基礎治療[4-5]。

較經典的病因學說主要有中樞系統(tǒng)膽堿能神經遞質學說，認為膽堿能神經遞質是大腦組織非常重要的化學物質，是腦功能得以實現(xiàn)的物質基礎之一，一旦其合成、儲存和釋放減少，就會出現(xiàn)一系列的以記憶、識別功能為主的神經精神癥狀，與癡呆的發(fā)生有著密切的關系[6]。興奮性氨基酸毒性學說認為谷氨酸作為神經系統(tǒng)中主要的興奮性神經遞質，對大腦的學習和記憶起著重要的調節(jié)作用，如果大量釋放則造成腦組織的損害，進而出現(xiàn)相應的認知功能障礙[7]。血脂學說認為血脂的增高與腦血管疾病的發(fā)生呈正相關，同時也是促進癡呆病情發(fā)展的重要危險因素[4-5，8]。

表3 兩組患者治療前后TESS各項評分比較分)

注：與對照組治療前比較，*P>0.05；與對照組治療后比較，△P>0.05

鹽酸多奈哌齊可有效選擇性抑制中樞神經系統(tǒng)中乙酰膽堿(Ach)的降解，增加神經細胞突觸間隙Ach的濃度，從而產生神經保護或改善病情的效果。Roman等[9]的研究結果顯示，接受多奈哌齊5 mg/d治療，患者認知功能顯著改善，尤其在執(zhí)行功能方面的改善最為突出。國內也有研究表明，鹽酸多奈哌齊治療VD的療效是肯定的，可提高患者的記憶力、計算力及語言運用能力，還可改善VD患者的生活自理能力，而且不良反應輕微，安全性良好[10-11]。

美金剛為新型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的拮抗劑，于2002年和2003年被歐洲和美國批準為治療中、重度癡呆的藥物，既能阻止過量的谷氨酸傳遞而達到保護神經元的作用，又可以適時增加NMDA受體數(shù)量和功能，有助于增強和調節(jié)學習記憶能力，還可以對缺血、缺氧的腦組織起到保護作用。大量研究證實該藥物對于小血管性疾病患者的認知功能改善更為明顯[12-13]。他汀類藥物在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)除有降脂作用以外，還具有保護內皮功能、抗感染、抗血栓、抗氧化等多重作用，其對預防VD和改善認知功能也有益[14-15]。研究證實阿托伐他汀鈣治療輕、中度VD患者安全有效，可提高患者的認知功能，延緩智能障礙，改善患者精神狀態(tài)，提高其日常生活能力[16]。

國內已有研究表明，因為癡呆發(fā)病機制的復雜性及其治療的局限性，聯(lián)合用藥可在不增加不良反應的同時明顯提高臨床療效。有研究表明多奈哌齊聯(lián)合使用阿托伐他汀能更好地改善老年血管性認知功能障礙患者的神經精神癥狀、日常生活能力、腦血管阻力指數(shù)及血脂狀況，且臨床耐受性好、安全性高[17]。也有臨床實驗得出多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療老年性癡呆的效果要優(yōu)于單獨用藥，尤其是對情緒方面的陽性癥狀的控制較好[18]。還有研究顯示阿托伐他汀聯(lián)合美金剛的效果也優(yōu)于單獨使用美金剛，能有效改善中、重度老年性癡呆患者的認知功能和日常生活能力，且安全性高[19]。

本研究結果顯示，膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合谷氨酸受體拮抗劑、降血脂藥三聯(lián)療法在提高VD患者的認知、行為和日常生活功能方面明顯優(yōu)于單用多奈哌齊，而且總有效率也明顯優(yōu)于單用多奈哌齊。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)三聯(lián)療法和單用多奈哌齊兩種治療方法的安全性方面無差別。

綜上所述，本研究并不是簡單的將數(shù)種治療藥物相加，而是根據以往臨床經驗和相關的研究，選用膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、谷氨酸受體拮抗劑美金剛、降血脂藥阿托伐他汀三聯(lián)用藥通過多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑綜合治療，從而在現(xiàn)有治療藥物的基礎上最大限度地提高臨床療效。聯(lián)合用藥不但可使不同種類的藥物療效疊加；同時，由于聯(lián)合用藥不增加單藥的劑量，用藥安全性并無顯著影響。但本研究樣本量過少，還需今后采用大樣本、多中心、雙盲RCT進一步證實。

2 楊期東，周艷宏，譚興林，等.腦卒中高發(fā)區(qū)社區(qū)人群老年期癡呆的流行病學研究[J].中國臨床康復，2002，6(1)：28-29.

3 齊長柱，朱玉英.小牛血清去蛋白注射液治療血管性癡呆30例[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2004，20(266)：31.

4 Schneck MJ.Vascular dementia[J].Top Stroke Rehabil，2008，15(1)：22-26.

5 Cankurtaran M，Yavuz BB，Cankurtaran ES，et al.Risk factors and type of dementia：vascular or Alzheimer[J].Arch Gerontol Geriatr，2008，47(1)：25-34.

6 Steffel J，Akhmedor A，Greatert H，et al.Histamine induces tissue factor expression：implications for acute syndrome[J].Circulation，2005，112(78)：341.

7 周夢圣，顧文聰，孫校，等.生物化學[M].上海：上海科技出版社，2002：303.

8 齊若兵，陳斌華，譚忠林，等.血管性癡呆患者血清可溶性凋亡因子水平及其與糖脂代謝的關系[J].中國全科醫(yī)學，2013，16(9)：3186.

9 Roman GC，Salloway S，Black S，et al.Randomized，placebo-controlled，clinical trial of donepezil in vascular dementia：differential effects by hippoeampal size[J].Stroke，2010，41(6)：1213-1221.

10 姜宏，張秀清.鹽酸多奈哌齊對血管性癡呆患者精神狀態(tài)和日常生活活動能力的影響[J].中國醫(yī)藥科學，2011，1(9)：26-27.

11 張亞男，張本恕.鹽酸多奈哌齊治療血管性癡呆有效性及安全性臨床分析[J].山東醫(yī)藥，2011，51(4)：64-66.

12 Mobius HJ，Stoffler A.New approaches to clinical trials in vascular dementia memantine in small vessel disease[J].Cerebrovasc Dis，2002，13(2)：61-66.

13 劉艷，趙曉玲，王蕾，等.美金剛聯(lián)合尼莫地平治療老年性癡呆的療效及安全性[J].中國全科醫(yī)學，2010，13(1)：135.

14 Cramer C，Haan MN，Galea S，et al.Use of statins and incidence of dementia and cognitive impairment without dementia in a cohort study[J].Neurology，2008，71(5)：344-350.

15 Horsdal HT，Olesen AV，Gasse C，et al.Use of statins and risk ofhos-pitalization with dementia：a danish population-based case-control study[J].Alzheimer Dis Assoc Disord，2009，23(1)：18-22.

16 趙曉玲，劉艷，李妮，等.阿托伐他汀鈣治療血管性癡呆的療效及安全性觀察[J].西部醫(yī)學，2011，23(3)：476-477，480.

17 倪華，劉澄英，邵榮，等.多奈哌齊聯(lián)合阿托伐他汀治療老年血管性認知功能障礙療效評價[J].職業(yè)與健康，2011，27(15)：1794-1797.

18 馮榮芳，王建華，呂佩源，等.小劑量多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療老年性癡呆的療效及安全性[J].腦與神經疾病雜志，2010，18(6)：425-428.

19 趙曉玲，劉艷，張仲，等.阿托伐他汀聯(lián)合美金剛治療中重度阿爾茨海默病的療效和安全性[J].中國實用神經疾病雜志，2010，13(21)：9-11.