吳佩嫻，藍(lán) 薇，張 帆，戴亞麗，徐曉燕，張寧波，林 遠(yuǎn)，謝 謙

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與肥胖、脂代謝異常、胰島素抵抗等代謝綜合征組分關(guān)系密切，目前被認(rèn)為是代謝綜合征的一個(gè)重要組成部分，氧化應(yīng)激、胰島素抵抗和炎性反應(yīng)參與了NAFLD的發(fā)病[1]。高尿酸血癥是由于機(jī)體尿酸合成增加和/或排泄減少，尿酸代謝失去平衡所致的一種疾病，常與高血壓，肥胖，糖、脂代謝紊亂等合并發(fā)生[2]，是代謝綜合征一個(gè)非常重要的誘因，同時(shí)也是代謝綜合征的一個(gè)重要表現(xiàn)。本研究為病例對(duì)照研究，旨在探討高尿酸血癥與炎性反應(yīng)在NAFLD發(fā)病中的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2010年4—7月在我院體檢診斷為NAFLD的患者70例為NAFLD組，NAFLD組納入標(biāo)準(zhǔn)：采用HP-5500型彩色超聲儀和3.5 MHz探頭進(jìn)行肝臟超聲檢查，以肝臟光點(diǎn)密集，近場(chǎng)回聲增強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減或血管結(jié)構(gòu)不清晰診斷為NAFLD，并排除病毒性、藥物性、自身免疫性肝炎或飲酒(換算成乙醇)量超標(biāo)患者(男性>140 g/周，女性>70 g/周)，進(jìn)展性腎病和肝病、心力衰竭、2個(gè)月內(nèi)心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、感染性疾病患者，急性痛風(fēng)發(fā)作及服用影響尿酸(UA)代謝藥物患者。根據(jù)UA水平再分為A組(UA≤416 μmol/L)38例和B組(UA>416 μmol/L)32例，A組中有痛風(fēng)發(fā)作史者6例，糖尿病病史者7例；B組中有痛風(fēng)發(fā)作史者2例，糖尿病病史者3例。選擇同期在我院體檢正常者74例為對(duì)照組。痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考1977年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的原發(fā)性痛風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 身體測(cè)量指標(biāo) 采用常規(guī)方法測(cè)量所有受試者身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、血壓，計(jì)算腰臀比、體質(zhì)指數(shù)；同時(shí)采用自制調(diào)查問(wèn)卷，在獲得受試者知情同意后采用面對(duì)面詢問(wèn)方式收集其年齡、性別、家族史、現(xiàn)病史等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 所有受試者禁食12 h后采集清晨空腹靜脈血，采用日本Olympus Au 640全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、UA、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；采用上海核所日環(huán)光電儀器有限公司生產(chǎn)的SN 697型全自動(dòng)放免記數(shù)器檢測(cè)空腹胰島素(FINS)、透明質(zhì)酸(HE)、Ⅳ型膠原蛋白，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=FINS(μU/ml)×FBG(mmol/L)/22.5，評(píng)價(jià)胰島素抵抗程度；采用美國(guó)R&D公司ELISA試劑盒檢測(cè)抵抗素和白介素18(IL-18)，試劑盒檢測(cè)批內(nèi)和批間變異系數(shù)均<10%。

2 結(jié)果

2.1 NAFLD組和對(duì)照組觀察指標(biāo)比較 NAFLD組與對(duì)照組的性別、年齡、DBP、FBG、HbA1c、TC、LDL-C、HDL-C、Ⅳ型膠原蛋白比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；NAFLD組的SBP、BMI、腰臀比、UA、TG、HOMA-IR、ALT、透明質(zhì)酸、IL-18、抵抗素高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 A組和B組觀察指標(biāo)比較 A組與B組的性別、年齡、DBP、BMI、腰臀比、FBG、HbA1c、TC、LDL-C、HOMA-IR、透明質(zhì)酸、Ⅳ型膠原蛋白比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；B組的SBP、UA、TG、ALT、IL-18、抵抗素高于A組，HDL-C低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.3 相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，NAFLD患者UA與腰臀比(r=0.331)、BMI(r=0.241)、ALT(r=0.323)、HOMA-IR(r=0.264)、TG(r=0.213)、抵抗素(r=0.315)、IL-18(r=0.369)均呈正相關(guān)(P<0.05)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.224，P<0.05)；剔除腰臀比、BMI、HOMA-IR、TG、HDL-C后行偏相關(guān)分析，UA與ALT(r=0.222)、抵抗素(r=0.326)、IL-18(r=0.435)均呈正相關(guān)(P<0.05)，進(jìn)一步剔除抵抗素和IL-18后，UA與ALT無(wú)直線相關(guān)性(r=0.172，P=0.106)。

3 討論

NAFLD是一組廣譜脂肪性肝病[3]，包括單純肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及肝硬化，常發(fā)生于幾乎不飲酒人群，需除外病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遺傳性肝病等，而NAFLD患者合并隨肥胖、脂代謝紊亂和胰島素抵抗等。近年來(lái)大量研究表明，高尿酸血癥與代謝綜合征的血脂異常、高血壓、冠心病及胰島素抵抗等組分密切相關(guān)[4-5]。本研究結(jié)果顯示，NAFLD患者血清ALT及透明質(zhì)酸水平高于對(duì)照組，提示NAFLD患者存在肝臟損害及肝纖維化傾向； 且NAFLD組SBP、BMI、腰臀比、UA、TG、HOMA-IR、IL-18均高于對(duì)照組，提示NAFLD患者存在高血壓、肥胖、高尿酸血癥、胰島素抵抗及炎性反應(yīng)等。對(duì)NAFLD患者進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，B組的SBP、UA、TG、ALT、IL-18、抵抗素高于A組，HDL-C低于A組，提示伴有高尿酸血癥的NAFLD患者血壓、血脂代謝異常程度，肝臟損害程度及炎性反應(yīng)程度大于不伴高尿酸血癥患者。

表1 NAFLD組和對(duì)照組觀察指標(biāo)比較

注：*為χ2值；SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，BMI=體質(zhì)指數(shù)，F(xiàn)BG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，UA=尿酸，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，IL-18=白介素18

表2 A組和B組觀察指標(biāo)比較

注：*為χ2值

Baldwin等[8]對(duì)小鼠3T3脂肪細(xì)胞和人類脂肪細(xì)胞進(jìn)行的一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)，UA可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)合成增加，脂聯(lián)素合成減少，而抑制過(guò)氧化物酶和刺激過(guò)氧化物酶體增生物激活受體(PPAR-γ)可以抑制UA誘導(dǎo)的MCP-1合成；在肥胖伴代謝綜合征動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，別嘌呤醇改善高尿酸血癥后可以減少M(fèi)CP-1的合成，增加脂聯(lián)素水平，減少脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，改善炎性反應(yīng)，減輕胰島素抵抗。在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，炎性反應(yīng)除了通過(guò)胰島素抵抗參與其發(fā)病外，還參與了內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肝臟損傷過(guò)程，可激活肝臟星形細(xì)胞，加速肝臟纖維化形成[9]。有研究證實(shí)UA還可通過(guò)刺激NADPH氧化酶而刺激氧化劑的釋放，參與氧化應(yīng)激反應(yīng)[10]；降低內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生物利用度，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[11]而參與NAFLD的發(fā)病。

綜上所述，NAFLD患者易并發(fā)高尿酸血癥，而高尿酸血癥可能通過(guò)胰島素抵抗、炎性反應(yīng)等參與NAFLD的發(fā)病。但本研究進(jìn)行的偏相關(guān)分析結(jié)果顯示，NAFLD血UA水平與血清ALT水平無(wú)直線相關(guān)性，分析其原因可能與本研究樣本量較小有關(guān)，而UA在NAFLD發(fā)病過(guò)程中對(duì)肝臟的直接損傷作用仍有待進(jìn)一步研究。

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