王引明，孔 亮，陶 楊，潘宇紅，胡玲玲

腦梗死的發(fā)病率、病死率和致殘率均較高，嚴(yán)重危害著人們的身心健康。除溶栓治療外，目前腦梗死仍缺乏有效的治療方法[1]。因此，積極探討腦梗死發(fā)生發(fā)展的機制可能有助于提高其治療效果。發(fā)生腦梗死時，反映炎癥水平的經(jīng)典指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(CRP)、反映缺血程度的有效指標(biāo)神經(jīng)肽Y(NPY)和反映應(yīng)激水平的皮質(zhì)醇均明顯增高[2]，導(dǎo)致炎性腦水腫、缺血缺氧和并發(fā)癥如應(yīng)激性潰瘍等病理改變，使病情進(jìn)一步加重，但到目前為止，上述指標(biāo)單獨應(yīng)用于腦梗死患者的預(yù)后判斷尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)，且對腦梗死患者同時檢測和急性期動態(tài)觀察的研究較少。羥苯磺酸鈣具有抑制血小板聚集和改善小血管內(nèi)皮功能的作用[3-4]，可以抑制因血栓進(jìn)一步擴大和炎癥等機制導(dǎo)致的腦水腫而減輕腦梗死患者的病情，但較少將其應(yīng)用于腦血管病治療。本研究在對腦梗死患者的血清CRP、NPY和皮質(zhì)醇水平進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測的同時，觀察了羥苯磺酸鈣治療腦梗死的臨床效果。

1　對象和方法

1.1研究對象選擇2011年6月—2012年6月在我科住院的腦梗死患者60例，其中男31例，女29例；平均年齡(65.9±8.2)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合第四屆全國腦血管病會議修訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)發(fā)病24 h內(nèi)入院；(3)經(jīng)顱腦CT或磁共振成像(MRI)檢查證實為前循環(huán)供血區(qū)腦梗死；(4)患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)并發(fā)腦出血、感染、腫瘤、肝腎疾病、自身免疫性疾病和其他部位血栓性疾?。?2)既往有腦血管疾病且遺留神經(jīng)功能缺損者或同時伴有腦出血者，溶栓治療、手術(shù)治療及研究期內(nèi)死亡、自動出院者；(3)長期使用糖皮質(zhì)激素或原有皮質(zhì)醇異常疾病患者。依據(jù)隨機數(shù)字表分為普通治療組和羥苯磺酸鈣治療組，每組30例；其中普通治療組男17例，女13例，平均年齡(65.7±7.7)歲；羥苯磺酸鈣治療組男14例，女16例，平均年齡(66.0±8.7)歲；兩組患者在性別和年齡方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.387,t=0.157,P>0.05)。

1.2治療方法兩組患者入院后均給予基礎(chǔ)治療，包括抑制血小板聚集、他汀類藥物、腦保護(hù)劑、活血通絡(luò)中藥制劑及對癥治療(如降血壓、降血糖等)。普通治療組單純予以基礎(chǔ)治療，羥苯磺酸鈣組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用羥苯磺酸鈣(批號H20080644)0.5 g/次，口服，3 次/d。連續(xù)治療14 d。

1.3觀察指標(biāo)兩組患者均于治療前及治療后8:00抽取靜脈血5 ml，離心后放于-80 ℃冰箱保存血清待測；采用膠乳凝集反應(yīng)法(試劑由上海申索佑福醫(yī)學(xué)用品有限公司提供)檢測CRP，ELISA方法(試劑由美國Phoenix Pharmaceuticals公司提供)檢測NPY，化學(xué)發(fā)光法(試劑由美國貝克曼庫爾特公司提供)檢測皮質(zhì)醇，均按說明書的要求進(jìn)行檢測。按照美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表(NIHSS) 評估腦梗死患者治療前及治療后第7、14天時神經(jīng)功能缺損程度，評分范圍為0～58分，評分越高說明患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。

2　結(jié)果

2.1兩組患者CRP、NPY、皮質(zhì)醇水平變化及NIHSS評分比較兩組患者CRP、NPY、皮質(zhì)醇水平和NIHSS評分在治療前及治療后第7、14天時差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

組內(nèi)比較顯示，兩組患者治療后第7天的血清CRP和NPY水平均高于治療前和治療后第14 天(P<0.05)，治療前高于第14天(P<0.05)；入院第7天皮質(zhì)醇水平低于治療前(P<0.05)，第14 天低于第7 天(P<0.05)。

組間比較顯示，兩組患者治療后第7、14 天時CRP和NPY水平間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但皮質(zhì)醇和NIHSS評分間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.3腦梗死患者NIHHS評分與CRP、NPY和皮質(zhì)醇之間的關(guān)系腦梗死患者治療前和治療后第7天NIHSS評分與CRP、NPY和皮質(zhì)醇呈正相關(guān)(P<0.05)；治療后第14天NIHSS評分與CRP和NPY呈正相關(guān)(P<0.05)，與皮質(zhì)醇無直線相關(guān)關(guān)系(P>0.05，見表2)。

表1　兩組患者治療前后CRP、NPY、皮質(zhì)醇水平及NIHSS評分比較

注：與組內(nèi)治療前比較，*P<0.05；與組內(nèi)治療后第7天比較，△P<0.05；與普通治療組同時間點比較，▲P<0.05；CRP=C反應(yīng)蛋白，NPY=神經(jīng)肽Y，NIHSS評分=美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表評分

表2腦梗死患者NIHHS評分與CRP、NPY和皮質(zhì)醇之間的關(guān)系

Table2Relation of serum CRP,NPY and cortisol with NIHSS score in patients with cerebral infarction

時間CRP(mg/L)r值　　P值NPY(ng/L)r值　　P值皮質(zhì)醇(μg/dl)r值　　P值治療前0 1960 0130 4750 0000 3420 008治療后第7天0 4320 0010 4650 0010 1310 032治療后第14天0 7160 0000 7040 0000 0690 598

3　討論

羥苯磺酸鈣具有抗氧化應(yīng)激和改善血管內(nèi)皮功能的作用，目前主要用于治療糖尿病相關(guān)并發(fā)癥和腎功能不全相關(guān)疾病，但在腦血管病治療方面的研究較少，為此，本研究觀察了羥苯磺酸鈣治療急性腦梗死的臨床效果。

炎癥反應(yīng)是腦水腫發(fā)生發(fā)展的重要機制，研究表明，腦梗死發(fā)生約2 h后，病變部位及其周圍腦組織會釋放大量的致炎因子，誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生CRP，導(dǎo)致體內(nèi)CRP水平增高[5]。各種致炎因子和CRP水平的增高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和血小板活化，降低體內(nèi)清蛋白水平，加重血栓形成，誘發(fā)腦水腫，導(dǎo)致病情進(jìn)一步加重[5-6]。本研究表明，腦梗死患者外周血中CRP水平增高，與NIHSS評分呈正相關(guān)關(guān)系，與上述臨床研究結(jié)果一致。同時表明，腦梗死患者CRP水平在治療后第7 天最高，第14天最低，即與治療后患者病情變化的時間規(guī)律吻合，且羥苯磺酸鈣治療組患者第7和14天CRP水平明顯低于普通治療組，反映其可以抑制腦梗死發(fā)展的炎癥反應(yīng)水平，可能的機制是羥苯磺酸鈣通過抑制粒細(xì)胞或其他炎性遞質(zhì)活化從而抑制了炎癥反應(yīng)水平[4-7]。

NPY廣泛存在于機體組織中，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的水平較高，是目前公認(rèn)的縮血管活性較強的肽類物質(zhì)之一?，F(xiàn)階段有關(guān)NPY在腦血管病中檢測的報告結(jié)果尚有爭議。多數(shù)研究表明高水平的NPY可使腦動脈收縮、腦血管阻力增加、腦血流量減少而進(jìn)一步加重腦缺血、缺氧，同時NPY可抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性,使胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷生成減少,導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞能量代謝障礙,從而加重神經(jīng)元的缺血、缺氧[8]。本研究表明腦梗死發(fā)生后NPY水平明顯增高，在治療后第7天最高，第14天最低，與腦梗死患者NIHSS評分變化吻合；且羥苯磺酸鈣組患者治療后第7和14天NPY水平明顯低于普通治療組，反映其可以降低腦梗死患者NPY的水平，其機制可能為羥苯磺酸鈣改善了患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善了缺血半暗帶、周圍的動靜脈血流及其血液流變學(xué)[7-9]，從而改善患者了腦血流，減輕了腦水腫，降低了NPY水平。

臨床在腦梗死患者中開展皮質(zhì)醇的檢測已有相當(dāng)長時間，可能由于檢測方法和選擇病例的不同，早期報告提示患者血漿皮質(zhì)醇水平偏低[10]。現(xiàn)階段研究表明腦梗死發(fā)生后的應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致腦血管病患者病情進(jìn)一步加重，腦梗死患者皮質(zhì)醇水平明顯增高，血清皮質(zhì)醇水平是反映腦梗死患者應(yīng)激水平的靈敏指標(biāo)[11]。皮質(zhì)醇水平增高可導(dǎo)致腦梗死患者血糖水平增高、體溫上升和心率加快，增加患者應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生率，同時由于抑制了白細(xì)胞尤其是單核粒細(xì)胞的活性，從而增加了腦卒中患者感染的機會[12]。目前有關(guān)皮質(zhì)醇水平升高的機制尚不明確，可能與以下幾個方面有關(guān)：(1)神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的協(xié)調(diào)作用；(2)缺血缺氧和腦水腫導(dǎo)致下丘腦損傷，導(dǎo)致大量促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)釋放到血液循環(huán)中，同時可能導(dǎo)致負(fù)反饋調(diào)節(jié)機制紊亂；(3)缺血缺氧導(dǎo)致下丘腦功能損傷，導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺反饋抑制通路損害；(4)體內(nèi)各種免疫復(fù)合物如血栓性物質(zhì)和炎性因子的增加導(dǎo)致皮質(zhì)醇增多；(5)患者高皮質(zhì)醇水平導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素受體水平的降低，通過反饋機制導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平的增高。本研究中腦梗死患者外周血中皮質(zhì)醇水平明顯增高，患者治療前和治療后第7天的 NIHSS評分與皮質(zhì)醇水平正相關(guān)，說明腦梗死病情越重，腦梗死患者皮質(zhì)醇水平越高。患者治療后第7 天皮質(zhì)醇水平開始降低，第14天時皮質(zhì)醇水平已基本恢復(fù)正常，且第14天時患者NIHSS評分與皮質(zhì)醇無直線相關(guān)性，說明此時應(yīng)激作用在腦梗死發(fā)展中可能不是主要機制，其作用機制需要進(jìn)一步研究。同時需要提及的是多數(shù)研究表明，腦梗死患者皮質(zhì)醇水平增高，且晝夜節(jié)律消失，腦梗死患者24 h內(nèi)皮質(zhì)醇的水平波動不顯著[13-14]，為此本研究只檢測患者8：00患者皮質(zhì)醇的水平。本研究提示羥苯磺酸鈣可以降低腦梗死患者的應(yīng)激水平，其可能的機制是羥苯磺酸鈣減輕患者脂質(zhì)過氧化、改善腦缺氧、抑制腦水腫、改善患者內(nèi)皮功能、抑制血小板活化和炎癥反應(yīng)的水平[7]，從而降低患者的皮質(zhì)醇水平。

綜上所述，本研究提示，腦梗死患者入院時CRP、NPY和皮質(zhì)醇水平均明顯增高，三者與腦梗死患者NIHSS評分之間均呈正相關(guān)，說明腦梗死患者發(fā)病時炎癥反應(yīng)、腦缺血缺氧和應(yīng)激均是腦梗死病情初期發(fā)生發(fā)展的機制，但本研究由于患者知情同意和倫理學(xué)限制，缺乏患者2周內(nèi)每天甚至每天各個時段的數(shù)據(jù)，其變化規(guī)律需要進(jìn)一步觀察研究。羥苯磺酸鈣可以降低腦梗死患者血液中CRP、NPY和皮質(zhì)醇水平，但腦梗死羥苯磺酸鈣治療組患者治療后NIHSS評分與對照組比較無明顯改善，可能與腦梗死患者病理生理尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能重建的過程較長有關(guān)，對羥苯磺酸鈣干預(yù)患者進(jìn)行長期隨訪可能發(fā)現(xiàn)其臨床治療作用。

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