鄭 青，黃嬌珍，李國棟，鐘祥旭，符先先，王永卿

隨著社會經(jīng)濟的飛速發(fā)展和人民生活水平的提高，肥胖癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，世界范圍內(nèi)有11億人超重和肥胖，在一部分工業(yè)化國家，接近三分之二的人群超重或肥胖[1]。美國成人肥胖發(fā)生率為30%以上，女性則高達52.1%，并且增長速度較快[2]。在我國肥胖的發(fā)生率雖不足5%，但在一些城市中肥胖的發(fā)生率卻高達20%[3]。單純性肥胖是指沒有發(fā)生明顯的內(nèi)分泌和代謝疾病的肥胖，Hotamisligil[4]首次提出，肥胖是由不同炎性因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種全身性的慢性炎癥性疾病，與糖尿病、高血壓、冠心病、高血脂等密切相關(guān)。纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)既是一種凝血因子，也是一種炎性標志物，是肝臟對循環(huán)白介素6(IL-6)產(chǎn)生應(yīng)答而合成的急性期蛋白。胡怡等[5]研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)超標能夠引起凝血方面的異常，并與肥胖程度呈正相關(guān)。但FIB與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)之間的關(guān)系，國內(nèi)尚罕見報道。本研究通過檢測FIB、血脂等生化指標，探討單純性肥胖成人FIB、血脂水平與IR的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1一般資料所有受試者均來自?？谑腥嗣襻t(yī)院2012年9月—2013年3月體檢人群。根據(jù)2002年世界衛(wèi)生組織亞太地區(qū)肥胖診斷標準[6]，選擇單純性肥胖成人78例，按BMI分為Ⅰ度肥胖組34例，BMI(25.0～29.9)kg/m2,男15例，女19例，平均年齡(37±9)歲；Ⅱ度肥胖組30例，BMI(30.0～34.9)kg/m2，男14例，女16例，平均年齡(37±7)歲；Ⅲ度肥胖組14例，BMI(35.0～40.0)kg/m2，男6例，女8例，平均年齡(38±10)歲。單純性超重組35例，BMI(23.0～24.9)kg/m2，男19例，女16例，平均年齡(38±8)歲；健康對照組67例，BMI(18.5～22.9)kg/m2，男30例，女37例，平均年齡(37±8)歲。所有入選者均接受75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，證實為正常糖耐量，同時，肝、腎功能正常，無心血管疾病，亦無其他引起肥胖的疾病，排除妊娠、哺乳期或長期口服避孕藥者。各組在年齡、性別方面均衡，具有可比性。

1.2研究方法

1.2.1體格指標檢測測量受試者身高、體質(zhì)量、腰圍(肋骨下緣至髂前上嵴之間連線的中點經(jīng)線)、臀圍(股骨粗隆水平經(jīng)線)，并計算BMI和腰臀比(waist-hip-ratio，WHR)，BMI (kg/m2)=體質(zhì)量/(身高)2，WHR=腰圍/臀圍。

1.2.2標本采集所有受試者均禁食8～12 h后于次晨空腹靜脈采血8 ml，2支干燥試管各注入3 ml血液，用于檢測生化指標及空腹胰島素(FIN)，1支1∶9枸櫞酸鈉抗凝全血2 ml，用于測定FIB，3 000 r/min(離心半徑為14.2 cm)離心10 min分離上清，2 h內(nèi)檢測所有指標。

1.2.3相關(guān)指標檢測血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等生化指標均采用酶法，空腹血糖(FBG)采用葡萄糖氧化酶電極法，上述項目測定均采用美國貝克曼Dxc800型全自動生化分析儀及其配套試劑。血清FIN測定：電化學(xué)發(fā)光法，羅氏Cobas e601全自動電化學(xué)發(fā)光儀及其配套試劑。FIB測定：Sysmex CA-7000全自動血凝儀及其配套試劑。

1.3IR評估基礎(chǔ)狀態(tài)法：FBG與FIN比值作為胰島素敏感指數(shù)，自我平衡模型分析法(homeostasis model assessment,HOMA)。HOMA-IR=(FIN×FBG)/22.5。

2　結(jié)果

2.1單純性肥胖、超重與健康對照組的臨床和實驗室資料5組在BMI、WHR、FBG、FIN、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FIB上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01，見表1)。FBG、FIN、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、FIB水平隨著BMI的升高呈逐漸上升的趨勢，而HDL-C則逐漸降低(見圖1)。

2.2各指標的相關(guān)性經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，F(xiàn)IB與BMI、WHR、FIN、FBG、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C呈正相關(guān)(P<0.01),與HDL-C呈負相關(guān)(P<0.01)；HOMA-IR與FIB、BMI、WHR、FIN、FBG、TG、TC、LDL-C呈正相關(guān)(P<0.01)，與HDL-C呈負相關(guān)(P<0.01，見表2)。

表1　各組間臨床及實驗室資料比較

注：與健康對照組比較▲P<0.01；與Ⅰ度肥胖組比較△P<0.01，*P<0.05；BMI=體質(zhì)指數(shù)，WHR=腰臀比，F(xiàn)BG=空腹血糖，F(xiàn)IN=空腹胰島素，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，F(xiàn)IB=纖維蛋白原

表2　受試者各指標相關(guān)性分析(r值)

注：▲P<0.01；-為無

圖1　各指標均值水平趨勢

2.3FIB和HOMA-IR的多元逐步回歸分析分別以FIB和HOMA-IR為因變量，以BMI、HOMA-IR、FIN、FBG、血脂水平及FIB、BMI、FIN、FBG、血脂水平為自變量進行多元逐步回歸分析，提示BMI、TG是影響FIB水平的獨立危險因素，F(xiàn)IB、BMI、FIN 、FBG、LDL-C 是HOMA-IR的獨立危險因素。見表3。

表3　FIB 和HOMA-IR的多元逐步回歸分析

注：-為無數(shù)據(jù)

3　討論

本研究顯示，正常糖耐量單純性肥胖成人，除脂代謝異常外(TG、TC、LDL-C明顯升高，HDL-C明顯下降)，調(diào)節(jié)糖脂代謝的胰島素水平亦出現(xiàn)明顯異常，HOMA-IR與BMI呈正相關(guān)，多元逐步回歸分析結(jié)果亦顯示，BMI及LDL-C是HOMA-IR的獨立危險因素，提示肥胖、血脂紊亂參與IR的發(fā)生發(fā)展，單純性肥胖成人存在IR，與文獻報道相符[7]。肥胖引起的IR以抑制肝臟葡萄糖輸出和促進脂肪組織和肌肉葡萄糖攝取的胰島素功能受損為特點[8]，主要機制是：(1)慢性炎癥機制介導(dǎo)IR。脂肪蓄積，尤其是內(nèi)臟TG儲存增加時，可引起釋入血循環(huán)的游離脂肪酸(FFA)增多和到達脂肪細胞的氧量減少，二者共同作用誘導(dǎo)了脂肪細胞中缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)及下游目的基因的激活和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，由此導(dǎo)致了脂肪細胞死亡和特異性的炎性反應(yīng)，IL-6、腫瘤壞死因子ɑ(TNF-ɑ)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、FIB等炎性因子分泌增多，抑制胰島素受體(IRS)正常的酪氨酸磷酸化,減弱了胰島素的作用，引起肝臟、骨骼肌及脂肪組織的IR[9]。(2)氧化應(yīng)激因素。活性氧自由基(ROS)過多，可以導(dǎo)致絲/蘇氨酸激酶的活化，進而通過一系列下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使機體對胰島素敏感性下降。此外，氧化應(yīng)激還通過抑制P13K p85亞基向質(zhì)膜轉(zhuǎn)運的激活，致葡萄糖轉(zhuǎn)運體4(GLUT-4)表達下調(diào)、轉(zhuǎn)運受阻，引發(fā)IR。(3)胰島素信號傳導(dǎo)障礙。糖原合成酶激酶-3(GSK-3)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、磷酸酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)途徑異常，均可使胰島素刺激的組織細胞對葡萄糖的攝取發(fā)生障礙、糖原合成降低，進而導(dǎo)致IR。(4)肥胖使脂肪細胞數(shù)量增多，體積增大，導(dǎo)致其分泌激素的表達增強或減弱，從不同層次影響胰島素的效應(yīng)，導(dǎo)致IR。

FIB是由肝細胞合成和分泌的重要凝血因子，也是一種急性時相蛋白，是慢性炎癥的標志物之一。胡怡等[5]研究發(fā)現(xiàn)，BMI超標能夠引起凝血方面的異常，并與肥胖程度呈正相關(guān)。本研究亦證實：FIB隨肥胖程度的增加而增長，與BMI呈正相關(guān),BMI、TG是影響FIB的獨立危險因素。Verschuur等[10]的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，TG、TC水平較高的一組大鼠，其FIB半衰期較長，認為高血脂水平能引起血漿纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)升高，從而降低纖溶酶原合成，影響FIB的清除，是FIB水平升高的關(guān)鍵。本研究亦發(fā)現(xiàn)：FIB與HOMA-IR呈正相關(guān)，并且是影響HOMA-IR的獨立危險因素之一，提示FIB參與了IR的發(fā)生發(fā)展。FIB介導(dǎo)IR可能的機制是：(1)作為炎性因子，通過作用于胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)干擾IRS的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制IRS正常的酪氨酸磷酸化,減弱胰島素的作用[8]；另外能降低GLUT-4 mRNA表達水平[11]，導(dǎo)致GLUT-4向細胞表面轉(zhuǎn)運不足，從而使肌肉組織對胰島素的刺激減弱，由此降低機體對葡萄糖的攝取能力而導(dǎo)致IR。(2)使內(nèi)皮功能異常而導(dǎo)致IR,內(nèi)皮功能紊亂致PAI-1增多，促使LDL-C氧化和巨噬細胞攝取氧化低密度脂蛋白，而陳曉春等[12]研究認為，F(xiàn)IB可誘導(dǎo)PAI-1 mRNA及抗原呈劑量和時間依賴性增長，PAI-1 基因表達增加，可激活NF-κB，進一步增加炎性基因的表達，與IR密切相關(guān)。朱旅云等[13]的研究亦證實：內(nèi)皮功能障礙在IR的發(fā)生過程中具有重要意義。(3) FIB是肝臟對循環(huán)IL-6產(chǎn)生應(yīng)答而合成的急性期蛋白。IL-6可使細胞因子信號抑制劑-3(SOCS-3)異位表達增加，誘導(dǎo)IRS的絲氨酸磷酸化，抑制IRS-1酪氨酸磷酸化及PI3K間接抑制胰島素依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運，抑制GLUT-4和PPAR-Y基因轉(zhuǎn)錄，使葡萄糖攝取減少，還能促進脂肪細胞降解，使FFA釋放增加，間接誘導(dǎo)β細胞凋亡，使胰島素分泌功能發(fā)生障礙[14]。

綜上所述，單純性肥胖成人較超重及體質(zhì)量正常者存在更為嚴重的IR及高水平的FIB，F(xiàn)IB的過量表達參與并加重單純性肥胖成人IR、血脂紊亂的發(fā)生和發(fā)展。

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