李彥粉，夏 勇

急性冠脈綜合征(ACS)作為主要的心血管疾病之一，其發(fā)病率和死亡率逐年升高。研究表明，脂質(zhì)參與了斑塊的形成，免疫與炎癥反應(yīng)參與了ACS的斑塊破裂[1]。ACS患者由于斑塊破裂導(dǎo)致主要不良心臟事件(MACE)的發(fā)生。目前研究最多的炎癥標(biāo)志物是超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，血漿hs-CRP水平升高已確定與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)的正五聚蛋白-3(PTX-3)是與hs-CRP同一蛋白超家族的長鏈五聚體蛋白，均屬于炎癥急性期反應(yīng)蛋白。hs-CRP在炎性遞質(zhì)的作用下由肝臟分泌，而PTX-3主要由血管內(nèi)皮細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，推測PTX-3的水平更能直接反映脈管系統(tǒng)的炎癥狀態(tài)，因此被認為是脈管系統(tǒng)的hs-CRP[2]，較hs-CRP更具有特異性。本研究旨在探討和比較血漿PTX-3和hs-CRP在ACS患者中的變化及其與近期預(yù)后的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1臨床資料連續(xù)入選徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科2012年1—4月臨床診斷為冠心病(CAD)的患者180例，包括急性ST段抬高性心肌梗死40例(STEMI組)，非ST段抬高性心肌梗死40例(NSTEMI組)，不穩(wěn)定性心絞痛50例(UAP組)，穩(wěn)定性心絞痛50例(SAP組)。另選同期條件相匹配的以胸痛待查入院且經(jīng)造影檢查正常者30例為正常對照組(NC組)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病患者；(2)急、慢性炎癥性疾病患者；(3)免疫性疾病患者；(4)先天性心臟病患者；(5)瓣膜性心臟病、心肌病患者；(6)妊娠、哺乳期患者；(7)急性或慢性肝、腎疾病患者；(8)NYHA心功能分級4級患者。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集與測定受試者禁食12 h后晨起空腹抽取肘靜脈血檢測血清hs-CRP、各項血脂及PTX-3水平。PTX-3的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)嚴格按照操作流程定量檢測。

1.2.2冠狀動脈造影由專業(yè)醫(yī)師操作，取左前斜、右前斜及頭腳軸狀位投影觀察冠狀動脈病變，分別對左主干、左前降支、右冠狀動脈和左回旋支病變狹窄程度進行評價。冠狀動脈病變的血管直徑狹窄≥50%為陽性。

1.2.3冠狀動脈病變程度記錄方法根據(jù)冠狀動脈結(jié)果用Gensini積分系統(tǒng)對每支血管病變程度進行定量評定，冠狀動脈狹窄直徑比例≤25%、≤50%、≤75%、≤90%、≤99%、≤100%的分別記為1、2、4、8、16、32分。狹窄程度評分再乘以一個標(biāo)志病變位置在冠狀動脈樹中重要性的參數(shù)：左主干的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)為5.0，左前降支和左同旋支的近段為2.5，左前降支中段為1.5，其余均記為1.0，最終積分為各支積分總和。

1.3隨訪及終點事件對所有ACS患者自出院后電話隨訪6個月，以發(fā)生MACE為終點(包括心源性死亡、因再次心肌梗死、再發(fā)心絞痛、繼發(fā)心力衰竭致再入院的復(fù)合終點)，其余記為截尾(指在隨訪過程未能觀察到患者的結(jié)局，即出現(xiàn)終點事件外的所有患者)。

2　結(jié)果

2.1臨床資料比較各組患者的年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)指數(shù)(BMI)及既往病史發(fā)生率間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2動脈硬化指數(shù)(ASI)、血漿PTX-3、hs-CRP及各項血脂指標(biāo)比較ACS患者中各組的血漿PTX-3、hs-CRP水平及各項血脂指標(biāo)與NC組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。STEMI組與NSTEMI組、NSTEMI組與UAP組、UAP組與SAP組ASI、PTX-3和 hs-CRP水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。SAP組與NC組的總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而兩組間PTX-3水平及hs- CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，余指標(biāo)組間比較結(jié)果見表2。

2.3血漿PTX-3水平與各指標(biāo)相關(guān)性分析血漿PTX-3水平與hs-CRP、ASI、Gensini積分、TC及LDL水平呈正相關(guān)(P<0.05，見表3)。

2.4血漿PTX-3、PTX-3標(biāo)化值及hs-CRP水平對ACS患者發(fā)生MACE的預(yù)測130例ACS患者共發(fā)生MACE 48例，其中包括心源性死亡12例，因心力衰竭或ACS再住院36例。血漿PTX-3及其標(biāo)化值(PTX-3/hs-CRP)、hs-CRP預(yù)測ACS患者發(fā)生MACE的ROC曲線下面積分別為0.90、0.76、0.66(P<0.05，見表4、圖1)。

2.5ACS患者近期發(fā)生MACE的影響因素采用二分類Logistic回歸分析影響ACS患者近期預(yù)后的危險因素，納入18個自變量分別為：年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、BMI、TC、TG、HDL、LDL、ASI、肌酐、PTX-3、PTX-3標(biāo)化值、hs-CRP、N端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)、Gensini積分，結(jié)果顯示:PTX-3、PTX-3標(biāo)化值、NT-proBNP對近期預(yù)后的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表5)。

表1　各組患者臨床資料比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)

表2　各組患者血漿PTX-3與hs-CRP水平及血脂水平比較

注：ASI=動脈硬化指數(shù)，PTX-3=正五聚蛋白-3，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白；與NC組比較，△P<0.05；與SAP組比較，○P<0.05；與UAP組比較，▲P<0.05；與NSTEMI組比較，☆P<0.05

注：曲線下面積<0.5無預(yù)測價值，0.5～0.7有較低預(yù)測價值，0.7～0.9有一定的預(yù)測價值，>0.9有較高的預(yù)測價值

圖1PTX-3及其標(biāo)化值與hs-CRP預(yù)測ACS患者發(fā)生MACE事件的ROC曲線

Figure1ROC curve of PTX-3 and its standardized value and hs-CRP to predict the MACE events in ACS patients

表3　PTX-3與各因素的相關(guān)分析(r值)

注：均P<0.05

表4血清PTX-3與hs-CRP對ACS患者近期發(fā)生MACE事件的預(yù)測價值

Table4The value of the serum PTX-3 and hs-CRP to predict the MACE events in ACS patients

指標(biāo)ROC曲線下面積最佳臨界值敏感度特異度P值PTX-30 906 39(μg/L)0 840 860 000PTX-3標(biāo)化值0 760 980 740 710 016hs-CRP0 667 42(mg/L)0 710 500 000

注：ROC曲線=受試者工作特征曲線

表5　ACS患者近期發(fā)生MACE的影響因素分析

3　討論

在動脈血栓形成過程中，從內(nèi)皮功能紊亂到斑塊形成、斑塊不穩(wěn)定到繼發(fā)血栓形成均涉及炎癥。炎癥反應(yīng)的激活是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的重要因素，體內(nèi)的炎癥標(biāo)志物如C-反應(yīng)蛋白(CRP)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)與心血管疾病的嚴重程度密切相關(guān)[3]，其中hs-CRP是目前臨床上最常用的急性期反應(yīng)蛋白，被認為是臨床上預(yù)測CAD發(fā)病及預(yù)后的危險因素之一。

hs-CRP主要由肝臟細胞產(chǎn)生，是一種全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)的重要標(biāo)志物，故對判斷ACS的發(fā)生及預(yù)后的特異度較差。PTX-3是一個新近發(fā)現(xiàn)的急性炎癥時相反應(yīng)蛋白，屬于hs-CRP超家族成員。PTX-3在白介素-1(IL-1)、TNF-α等促炎性因子的誘導(dǎo)下主要由血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和單核-巨噬細胞產(chǎn)生，是心血管系統(tǒng)局部炎癥的反映，尤其在心肌中的含量更高[4]，可以作為冠狀動脈局部炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。其相對于來源于肝臟細胞的hs-CRP，可能與心血管系統(tǒng)的關(guān)系更為密切，因此PTX-3與冠狀動脈斑塊的不穩(wěn)定性和心肌損傷的關(guān)系較其他炎癥標(biāo)志物可能更加密切[5]。本研究中，STEMI患者PTX-3水平顯著高于NSTEMI患者，NSTEMI患者PTX-3水平明顯高于UAP患者，UAP患者PTX-3水平明顯高于SAP患者，提示PTX-3產(chǎn)生于冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊活化過程，與斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)，而在穩(wěn)定斑塊局部表達很少。PTX-3的上述作用機制可能是[6-7]：炎癥刺激單核-巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生PTX-3，PTX-3與CTq結(jié)合激活經(jīng)典補體途徑，誘導(dǎo)核因子κB的產(chǎn)生，參與炎癥和免疫反應(yīng)；PTX-3通過LPs誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達組織因子，使動脈粥樣硬化斑塊局部凝血活性增強，從而加速動脈粥樣硬化及血栓形成。本研究亦證實ACS患者血漿PTX-3水平與hs-CRP、ASI、Gensini積分等相關(guān)。與hs-CRP相比，血漿PTX-3與ACS的關(guān)系可能更為密切，這可能與PTX-3的組織細胞特異性相關(guān)。

Latini等[8]通過對STEMI患者的研究發(fā)現(xiàn)，PTX-3水平增高與患者急性心肌梗死后3個月病死率明顯相關(guān)，并經(jīng)過多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)PTX-3是獨立于hs-CRP、NT-proBNP、肌鈣蛋白T(TnT)、肌酸激酶(CK)等心臟標(biāo)志物的心肌梗死后死亡的危險預(yù)測因子。一項包括hs-CRP的研究顯示，PTX-3是STEMI患者預(yù)后的惟一預(yù)測因子[9]，對急性心肌梗死(AMI)預(yù)后評價的準(zhǔn)確性優(yōu)于TnT或NT-proBNP。國內(nèi)劉海波等[10]研究入選172例ACS患者，對所有患者于出院后隨訪12個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTX-3水平大于中位數(shù)者與PTX-3水平小于中位數(shù)者的1年后MACE的發(fā)生率間有明顯差異。張利等[11]研究也證明PTX-3水平在ACS患者中明顯升高并與其近期預(yù)后密切相關(guān)，推測PTX-3水平可能更直接反映血管的炎癥狀態(tài)及斑塊的不穩(wěn)定性。近期文獻報道:癥狀出現(xiàn)后24 h內(nèi)住院的UAP/NSTEMI患者，PTX-3和NT-proBNP是其6個月后發(fā)生MACE的有效獨立預(yù)測因子，PTX-3檢測可以對UAP/NSTEMI患者進行早期危險分層[12]，對高?；颊咦龀黾皶r的治療。本研究顯示，血漿PTX-3及其標(biāo)化值、hs-CRP預(yù)測ACS患者發(fā)生MACE的曲線下面積分別為0.90、0.76、0.66，表明血漿PTX-3及其標(biāo)化值對預(yù)測ACS患者近期發(fā)生MACE有一定準(zhǔn)確性。同時本研究對所有ACS患者進行了出院后6個月的電話隨訪，了解其近期預(yù)后，結(jié)果顯示130例ACS患者中發(fā)生心源性死亡12例，因心力衰竭或ACS再住院36例，同時納入年齡、性別等18個可能影響ACS患者近期預(yù)后的危險因素進行逐步回歸分析，結(jié)果顯示:PTX-3、PTX-3標(biāo)化值及NT-proBNP與其近期預(yù)后相關(guān)。因此血漿PTX-3水平升高對ACS患者近期預(yù)后具有重要意義，預(yù)示著冠狀動脈事件的再發(fā)風(fēng)險高。

綜上所述，血漿PTX-3水平及其標(biāo)化值與ACS患者將來發(fā)生MACE明顯相關(guān)，其預(yù)測能力與傳統(tǒng)的心血管危險因素不相關(guān)，可作為ACS患者將來不良心血管事件的有效預(yù)測因素。

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