陳治國，檀立端，于海霞，陳慧君

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是一種威脅人類健康的急性心血管疾病，其病死率達(dá)30%[1]，早期靜脈溶栓是AMI再灌注治療的主要方法[2]，而缺血心肌再灌注誘發(fā)的炎癥反應(yīng)可對機(jī)體產(chǎn)生一定程度的損傷，嚴(yán)重者可發(fā)生心源性休克甚至死亡，從而影響AMI患者的臨床預(yù)后。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)和白介素-10(IL-10)是心肌損傷后的炎癥標(biāo)志物，其表達(dá)水平和缺血后細(xì)胞壞死數(shù)量及心臟功能的損害程度相關(guān)[3]。吸煙作為AMI的重要危險(xiǎn)因素，對AMI溶栓再通前后炎癥反應(yīng)的影響報(bào)道較少，本研究通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測不同戒煙時(shí)間AMI組患者溶栓前、溶栓再通后12 h和24 h時(shí)3種炎性因子的表達(dá)水平，探討戒煙時(shí)間對AMI溶栓前后炎性因子表達(dá)的影響。

1　資料與方法

1.1病例入選標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)制定的AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，心功能為Killip分級I級[5]，無溶栓禁忌證，且符合冠狀動(dòng)脈溶栓再通的臨床標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2病例排除標(biāo)準(zhǔn)(1)發(fā)病前1個(gè)月有重大手術(shù)或創(chuàng)傷史；(2)近半年內(nèi)有非冠狀動(dòng)脈血栓性疾??；(3)慢性炎癥性疾??；(4)慢性感染性疾病；(5)嚴(yán)重肝、腎、心功能衰竭；(6)結(jié)締組織病；(7)風(fēng)濕病；(8)腫瘤；(9)慢性支氣管炎支病史或慢性咳喘史。

1.3一般資料選擇2010年7月—2011年12月承德市中心醫(yī)院急診科收治的AMI患者共60例，均符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)。吸煙狀態(tài)按照WHO 1984年關(guān)于吸煙調(diào)查方法標(biāo)準(zhǔn)建議[7]：每天吸煙1支以上、吸煙時(shí)間長于1年者定義為吸煙。吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)；吸煙指數(shù)≤200年支為輕度吸煙，201～399年支為中度吸煙，≥400年支為重度吸煙。按照吸煙狀態(tài)分為3組，各組均為20例。不吸煙組為從不吸煙患者，其中男16例，女4例,平均年齡(54.9±1.6)歲；戒煙時(shí)間<5年組為既往吸煙指數(shù)201～399支年，戒煙時(shí)間<5年，其中男18例，女2例，平均年齡(57.1±1.8)歲；戒煙時(shí)間≥5年組為既往吸煙指數(shù)201～399支年，戒煙時(shí)間≥5年，其中男15例，女5例，平均年齡(57.3±2.1)歲。3組患者的性別構(gòu)成和年齡間具有均衡性。

1.4溶栓方法患者均在發(fā)病6 h內(nèi)接受靜脈溶栓治療，靜脈溶栓采用重組鏈激酶150萬U加入0.9%氯化鈉溶液100 ml稀釋后于1 h內(nèi)滴注完畢。

1.5方法

1.5.1標(biāo)本采集標(biāo)本取材均獲得患者知情同意，分別于溶栓治療前、溶栓治療再通后12 h和24 h采靜脈血5 ml收集于真空采集管中，均在30 min內(nèi)以3 000 r/min離心15 min，分離血清分裝于Ependorff管中，封管，保存于70 ℃待測。

1.5.2測定TNF-α測定采用放射免疫法，試劑盒由北京東亞技術(shù)研究所提供；IL-1和IL-10測定采用雙抗體夾心ABC-ELISA法，試劑由上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司提供，測定儀器為Reader2010酶標(biāo)儀。各組患者均先檢測TNF-α，之后檢測IL-1和IL-10。

2　結(jié)果

2.13組患者組間炎性因子水平比較3組患者溶栓前、溶栓再通后12 h和24 h時(shí)TNF-α、IL-1和IL-10水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；其中戒煙時(shí)間<5年組患者溶栓前、溶栓再通后12 h和24 h時(shí)TNF-α、IL-1和IL-10水平較不吸煙組和戒煙時(shí)間≥5年組患者明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，不吸煙組和戒煙時(shí)間≥5年組患者以上指標(biāo)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.23組患者組內(nèi)炎性因子水平比較3組患者溶栓前、溶栓再通后12 h和24 h時(shí)TNF-α、IL-1和IL-10水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；其中各組內(nèi)溶栓再通后12 h和24 h時(shí)TNF-α、IL-1和IL-10水平均較溶栓前患者明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；戒煙時(shí)間<5年組溶栓再通后24 h時(shí)TNF-α、IL-1和IL-10水平較溶栓再通后12 h時(shí)明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，不吸煙組和戒煙時(shí)間≥5年組再通后12 h和再通后24 h時(shí)以上指標(biāo)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1　3組患者溶栓前后炎性因子水平比較

注：*與不吸煙組比較，P<0.001；與戒煙時(shí)間<5年組比較，▲P<0.001；與組內(nèi)溶栓前比較，△P<0.001；與組內(nèi)再通后12 h比較，○P<0.001;TNF-α=腫瘤壞死因子-α，IL-1=白介素-1，IL-2=白介素-2

3　討論

AMI后梗死血管及其所支配心肌得到及早、充分和持久的再灌注是臨床治療的目標(biāo)所在。血管再通可挽救瀕死心肌，但同時(shí)再灌注心肌因中性粒細(xì)胞浸潤、炎性遞質(zhì)釋放，易出現(xiàn)心肌缺血再灌注損傷(MIRI)。MIRI的本質(zhì)是一種炎癥反應(yīng)[8]，諸多炎性細(xì)胞因子水平可發(fā)生變化。炎性因子參與了MIRI中心肌損傷的形成和發(fā)展，AMI患者缺血心肌再灌注12 h時(shí)TNF-α和IL-1水平均明顯升高[9-10]，這些炎性因子通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞黏附在缺血區(qū)，阻塞微血管造成血管無復(fù)流現(xiàn)象、釋放氧自由基等機(jī)制導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷[11-12]。IL-10作為多功能的炎性抑制因子，在下調(diào)MIRI中發(fā)揮著重要作用，心肌缺血再灌注后12 h其表達(dá)水平亦明顯升高[13]。本研究顯示，不吸煙組、戒煙時(shí)間<5年組和戒煙時(shí)間≥5年組患者溶栓再通后12 h時(shí)3種炎性因子的表達(dá)水平均明顯高于溶栓前，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[14]。抗炎因子IL-10水平升高是炎癥反應(yīng)代償?shù)慕Y(jié)果，提示溶栓再通伴隨MIRI[15]。MIRI的主要機(jī)制是炎癥反應(yīng)，監(jiān)測炎性因子的變化可了解不同戒煙時(shí)間AMI患者溶栓再通后病情的進(jìn)展和預(yù)后。

目前國外有關(guān)研究認(rèn)為戒煙4年可以降低各種心血管事件的發(fā)生危險(xiǎn)[16]，戒煙10年者的心血管事件發(fā)生率等同于不吸煙者[17-18]，但是否與循環(huán)中炎性因子水平變化有關(guān)尚不清楚。本研究通過探討相同累積量的煙草吸入但不同戒煙時(shí)間對AMI患者溶栓前、溶栓再通后炎性因子的影響，以期為提高AMI患者救治成功率和今后的抗炎治療提供理論依據(jù)。本研究結(jié)果表明戒煙時(shí)間<5年組患者溶栓前、溶栓再通后3種炎性因子較戒煙時(shí)間≥5年組患者明顯升高，即戒煙一定時(shí)間后AMI患者炎性因子的表達(dá)水平明顯下調(diào)。AMI患者戒煙<5年溶栓再通后24 h和12 h時(shí)，3種炎性因子表達(dá)水平增高，而戒煙≥5年AMI組3種炎性因子在溶栓前、溶栓再通后12 h和24 h時(shí)的表達(dá)水平與不吸煙組間無明顯差異，提示AMI患者戒煙時(shí)間越短，溶栓再通后炎癥反應(yīng)越重，持續(xù)時(shí)間越長，加重MIRI損傷。戒煙獲益的體現(xiàn)決定于戒煙時(shí)間，本研究提示戒煙時(shí)間≥5年MIRI基本等同于不吸煙者，這與國外研究報(bào)道不完全一致[19-20]，考慮這可能與吸煙人群種族差異及戒煙前吸煙嚴(yán)重程度不同有關(guān)。戒煙后炎性因子發(fā)揮作用的機(jī)制尚未闡明，目前有研究報(bào)道戒煙后持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)可能是機(jī)體修復(fù)的過程，其確切的發(fā)病機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

1Correa BS,Gon?alves B,Teixeira IM,et al.AToMS:a ubiquitous teleconsultation system for supporting AMI patients with prehospital thrombolysis[J].Int J Telemed Appl,2011.doi:10.1155/2011/560209.

2高振華，袁如玉，李廣平.替羅非班在老年急性心肌梗死臨床應(yīng)用的有效性及安全性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(7)：2385.

3王凌燕,蔡高軍,孫文偉，等.脂質(zhì)載體前列腺素E1對大鼠心肌缺血-再灌注損傷的保護(hù)作用[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2006,10(3):255-257.

4中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病雜志編輯委員會(huì)，中華循環(huán)雜志編輯委員會(huì).急性心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志,2001,29(12):710-725.

5張政.急性心肌梗死患者Killip分級與血清BNP濃度的關(guān)系[J].臨床醫(yī)學(xué),2011,24(8):152.

6中華心血管病雜志編委會(huì).急性心肌梗死溶栓治療參考方案[J].中華心血管病雜志,1991,19(3):137-138.

7李忠銘，陳莉，祖淑玉，等.吸煙對健康成年人肺功能的影響[J].中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2005,6(4):306-309.

8李霞，賀博然，許丹，等.寬心合劑對大鼠心臟急性缺血-再灌注損傷后心室重構(gòu)的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(4)：1304.

9Blancke F,Claeys MJ,Jorens P,et al.Systemic inflammation and reperfusion injury in patients with acute myocardial infarction[J].Mediators Inflamm,2005(6):385-389.

10Li YJ,Ding WH,Gao W,et al.The protective effect of interleukin-1 receptor antagonist on postischemic reperfused myocardium and its possible mechanism[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2004,84(7):548-553.

11Sugano M,Hata T,Tsuchida K,et al.Local delivery of soluble TNF-alpha receptor 1 gene reduces infarct size following ischemia/reperfusion injury in rats[J].Mol Cell Biochem,2004,266(1-2):127-132.

12董六一，陳志斌.心肌缺血/再灌注損傷與炎癥反應(yīng)[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2008,13(5):582-588.

13Li YJ,Ding WH,Gao W,et al.Relation between inflammation related cytokines and myocardial microcirculatory reperfusion state[J].Zhonghua Nei Ke Za Zhi,2004,43(2):102-105.

14Zhang M,Chen L.Status of cytokines in ischemia reperfusion induced heart injury[J].Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets，2008,8(3):161-172.

15劉虹，徐慶科，夏偉，等.冠心病與炎癥因子IL-6、IL-8、IL-10、hs-CRP及TNF的相關(guān)性研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19(9)：1446.

16Wolf PA,D′Agostino RB,Kannel WB,et al.Cigarette smoking as a risk factor for stroke.The Framingham Study[J].JAMA,1988,259(7):1025-1029.

17Kondo T,Osugi S,Shimokata K,et al.Smoking and smoking cessation in relation to all-cause mortality and cardiovascular events in 25,464 healthy male Japanese workers[J].Circ J,2011,75(12):2885-2892.

18孫曉莉,李倩.天津市某社區(qū)居民吸煙情況調(diào)查及健康教育[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2010，18(9)：1358.

19Nakamura K,Huxley R,Ansary-Moghaddam A,et al.The hazards and benefits associated with smoking and smoking cessation in Asia:a meta-analysis of prospective studies[J].Tob Control,2009,18(5):345-353.

20Honjo K,Iso H,Tsugane S,et al.The effects of smoking and smoking cessation on mortality from cardiovascular disease among Japanese:pooled analysis of three large-scale cohort studies in Japan[J].Tob Control,2010,19(1):50-57.