朱元穎，張麗華，潘曉芳

胰腺癌患者五年存活率小于5%的狀況在近幾十年內(nèi)沒(méi)有改變，發(fā)現(xiàn)時(shí)大多數(shù)已屬晚期，只有不到五分之一的患者有手術(shù)機(jī)會(huì)[1-2]。新的治療模式重視患者生活質(zhì)量的提高，疼痛和抑郁癥狀與胰腺癌患者生活質(zhì)量具有高度相關(guān)性[3-4]。根據(jù)中醫(yī)理論，針刺具有止痛和疏肝解郁的作用，而臨床中常使用抗抑郁藥物治療頑固性神經(jīng)性疼痛[3]，針刺能否通過(guò)緩解胰腺癌患者的抑郁水平從而緩解胰腺癌的疼痛值得探討。本課題組根據(jù)中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論，觀察使用特定穴體針聯(lián)合耳撳針治療胰腺癌疼痛的療效，從緩解抑郁水平方面探討其可能的作用機(jī)制。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象2009年10月—2010年5月納入符合標(biāo)準(zhǔn)的上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中醫(yī)科的住院患者,均經(jīng)過(guò)臨床醫(yī)生和患者的許可。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者須符合胰腺癌臨床或(和)病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)疼痛11點(diǎn)數(shù)字評(píng)分法(the 11-point numerical rating scale，NRS-11)評(píng)分≥3分；(3)年齡≥18歲；(4)常規(guī)藥物止痛治療≥3 d；(5)患者的依從性和地理位置滿足隨訪的需要。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有智力缺陷或者意識(shí)障礙影響生活質(zhì)量評(píng)估者；(2)有精神分裂癥(schizophrenia)或強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)病史(obsessive-compulsive disorder)等精神障礙者；(3)有精神藥物濫用史者；(4)懷孕或者哺乳期者；(5)外耳或者針刺穴位周圍皮膚有明顯炎癥或病變者；(6)1周內(nèi)接受過(guò)針刺治療者。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1臨床診斷(1)伴或者不伴下列臨床癥狀：難以解釋的消化不良、惡心、脂肪瀉、難以解釋的體質(zhì)量減輕(超過(guò)正常體質(zhì)量的10%)；不明原因的上腹部痛或腰背痛；阻塞性黃疸；抑郁(需經(jīng)課題組討論確定)；(2)伴或不伴有血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原19-9(CA19-9)和糖鏈抗原CA242(CA242)的升高；(3)腹部影像學(xué)檢查或者手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)胰腺腫瘤。

1.2.2病理診斷經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為上皮來(lái)源惡性腫瘤。胰腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)和美國(guó)腫瘤聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)于2002年公布的第6版TNM分期系統(tǒng)。

1.3試驗(yàn)中止標(biāo)準(zhǔn)(1)受試者因懼怕針刺或者其他原因自愿退出或拒絕治療；(2)外耳出現(xiàn)明顯炎癥或病變；(3)出現(xiàn)暈針等不良反應(yīng)經(jīng)解釋后患者仍無(wú)法接受治療者；(4)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

1.4樣本例數(shù)的估算設(shè)α為0.05，β為0.1，P0：對(duì)照組疼痛控制率約60%[4]；P1：耳針組疼痛控制率約94%[5]；P=(P1+P0)/2×100%=(60%+94%)/2×100%=77%；n=(Uα+Uβ)2×2P×(1-P)/(P1-P0)2=(1.65+1.28)2×2×77%×(1-77%)/(94%-60%)2=26。即每組需要26例，兩組共計(jì)52例，加上20%退出病例(約10例)，最后估算試驗(yàn)的樣本量為62例，每組各需至少31例。

1.5治療方法

1.5.1基本治療方案兩組患者由主管醫(yī)生根據(jù)全面的疼痛評(píng)估后行最佳藥物止痛治療和支持治療?；颊吒鶕?jù)臨床醫(yī)生安排接受常規(guī)抗腫瘤治療。針刺組接受1周5次的針刺治療，由1名有經(jīng)驗(yàn)的中醫(yī)主治醫(yī)師執(zhí)行；藥物組僅接受最佳藥物止痛治療。

1.5.2針刺組針灸方案(1)選穴：耳撳針：神門、交感、胰膽、阿是；體針：胰俞、三焦俞、足三里、陽(yáng)陵泉。耳撳針為單側(cè)取穴，3 d后更換至對(duì)側(cè)耳穴；體針為雙側(cè)取穴。(2)取穴：按照高等院校《針灸學(xué)》教材所描述的方法取穴。手法：耳穴用華佗牌撳針，先用探棒尋找穴位敏感點(diǎn)，接著將患者局部皮膚用碘酊嚴(yán)格消毒，迅速壓針。體穴選用華佗牌1.5寸針灸針，單手快速將針尖淺刺入皮膚，再緩慢進(jìn)針，得氣后，平補(bǔ)平瀉捻轉(zhuǎn)行手法約5 s，行針20 min。1 次/d，1周內(nèi)針刺5次，周末休息。

1.6療效評(píng)價(jià)于治療1周后對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為NRS-11評(píng)分；次要評(píng)價(jià)指標(biāo)為漢密爾頓抑郁量表-6(Hamilton-6，HAMD-6)評(píng)分。疼痛療效標(biāo)準(zhǔn)如下：無(wú)效：治療后NRS-11評(píng)分改善≤20%；有效：治療后NRS-11評(píng)分改善21%～40%；顯效：治療后NRS-11評(píng)分改善41%～60%；痊愈：治療后NRS-11評(píng)分改善60%以上。

1.7不良反應(yīng)和不良事件處理辦法輕度不良反應(yīng)如疼痛、少量出血等不做特殊處理。暈針患者經(jīng)解釋和處理后可以繼續(xù)治療；嚴(yán)重不良事件如氣胸、斷針及嚴(yán)重暈針等，停止試驗(yàn)，請(qǐng)相關(guān)科室協(xié)助診治；不良反應(yīng)和事件均由研究者詳細(xì)記錄內(nèi)容，包括發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、處理方法和結(jié)局。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)性分布使用Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)。組間比較采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

共有68例胰腺癌患者符合入組條件，經(jīng)過(guò)臨床醫(yī)生和患者的許可，31人(45.6%)在接受最佳藥物止痛治療同時(shí)接受了特定穴體針配合耳撳針緩解疼痛治療，其中有3人退出試驗(yàn)，原因分別是診斷更改、經(jīng)濟(jì)困難和懼怕針刺。其余37人僅接受最佳藥物止痛治療。

2.1一般資料兩組的年齡、性別、腫瘤部位、疾病的分期、病程、確診方法、疼痛持續(xù)類型、疼痛強(qiáng)度、抑郁水平、入組前是否化療的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊呷虢M前是否接受放療的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

表1　兩組一般資料的比較

注:*為Z值，△為t值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為χ2值；NRS-11=疼痛11點(diǎn)數(shù)字評(píng)分法，HAMD-6=漢密爾頓-6抑郁量表

2.2臨床療效比較

2.2.1NRS-11評(píng)分比較兩組NRS-11評(píng)分治療前后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.2.2兩組疼痛療效的比較兩組疼痛療效經(jīng)Ridit分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=0.89，P>0.05，見表3)。

Table2Comparison of NRS-11 between two groups before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療后藥物組375.32±1.973.46±1.33針刺組285.86±1.803.46±1.82t值-1.119-0.012P值 0.267 0.990

2.2.3兩組治療前后抑郁水平的比較兩組患者治療前HAMD-6總分及子條目比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組HAMD-6總分及子條目比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表4)。

表3　兩組疼痛療效比較

表4　兩組治療前后抑郁水平的比較分)

3　討論

參照世界衛(wèi)生組織推薦的三階梯藥物療法不能完全緩解胰腺癌疼痛，隨著劑量的增加患者出現(xiàn)便秘、惡心嘔吐和過(guò)度鎮(zhèn)靜等難以耐受的不良反應(yīng)，進(jìn)一步加速了患者的體質(zhì)消耗，限制了止痛劑的使用。這可能與胰腺癌疼痛伴有神經(jīng)病理性損傷、神經(jīng)中樞的敏化以及涉及多條信號(hào)通路有關(guān)[6]。有研究認(rèn)為腹腔神經(jīng)叢松解術(shù)(neurolytic celiac plexus block，NCPB)可用于治療晚期胰腺癌疼痛[5]，但有學(xué)者提出質(zhì)疑，認(rèn)為腹腔神經(jīng)叢松解術(shù)或者內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)(splanchnicectomy)既不能比阿片藥物更好的緩解疼痛，也不能減少阿片藥物的用量[7]，因此臨床上需要尋找更加有效的緩解胰腺癌疼痛的治療方法。德國(guó)的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，針刺可以有效的緩解膝和胯關(guān)節(jié)炎引起的疼痛[8]。Alimi等[9]發(fā)現(xiàn)耳針能夠有效地治療神經(jīng)病理性癌痛。既往研究提示，針刺可通過(guò)上調(diào)額葉皮質(zhì)5-羥色胺1A受體及抑制腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)對(duì)中風(fēng)后的抑郁起到治療作用[10]。然而一項(xiàng)Meta分析指出，大多數(shù)針刺抗抑郁治療的臨床試驗(yàn)具有較大的偏倚[11]。

中醫(yī)論著《黃帝內(nèi)經(jīng)·刺腰痛》中詳細(xì)提到了各種腰痛的癥狀和針刺治療方法，腰痛患者伴有的精神癥狀同現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的抑郁癥狀很相似，如“陽(yáng)明令人腰痛，不可以顧，顧如有見者，善悲，刺陽(yáng)明于前三痏”，“厥陰之脈，令人腰痛，腰中如張弓弩弦；刺厥陰之脈，在踵魚腹之外，循之累累然，乃刺之，其病令人善言，默默然不慧，刺之三痏”。之后《肘后歌》和《針灸大成》中也提到脅痛和腰痛的針刺方法。

既往研究表明，針刺通過(guò)人工激活的方式獲得對(duì)人體有益的自然生物調(diào)節(jié)作用，促使機(jī)體釋放內(nèi)源性阿片類物質(zhì)和腦垂體后葉素，提高下丘腦和腦干水平的β內(nèi)啡肽含量，抑制背根神經(jīng)節(jié)辣椒素受體的表達(dá)；并且影響交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起靶器官功能的改變；也能夠刺激外周感受器釋放神經(jīng)遞質(zhì)和激素[12-17]。有研究結(jié)果顯示針灸可以有效地緩解抑郁，可能提高患者的痛閾，但目前仍需要進(jìn)一步的研究[12-17]。耳穴療法用于止痛和鎮(zhèn)靜有較好的效果[18-21]，可以用于治療難治性神經(jīng)病性癌痛。本試驗(yàn)中體針特定穴為胰俞、三焦俞、足三里和陽(yáng)陵泉，為消化系統(tǒng)疾病常用的止痛和調(diào)節(jié)情緒的要穴。耳穴神門可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮與抑制，為鎮(zhèn)靜止痛首選要穴；交感和胰膽可緩解內(nèi)臟痛。

最初試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)單盲臨床試驗(yàn)，但大多數(shù)患者拒絕被隨機(jī)分組。由于病例納入困難，本課題組查閱了相關(guān)文獻(xiàn)：德國(guó)的一項(xiàng)針刺緩解疼痛的大型臨床試驗(yàn)(3 633例)中也提到多數(shù)患者希望直接使用針刺治療而非被隨機(jī)分組的問(wèn)題，試驗(yàn)結(jié)論是針刺可以用于緩解疼痛，且非隨機(jī)分組針刺治療疼痛和隨機(jī)分組的試驗(yàn)結(jié)果同樣可信；并據(jù)此將針刺納入了胯與膝關(guān)節(jié)炎的醫(yī)療保險(xiǎn)項(xiàng)目[8]。根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)論，同時(shí)考慮以下兩個(gè)因素：胰腺癌患者生存時(shí)間短、生活質(zhì)量低，患者被隨機(jī)分組后接受假針干預(yù)不符合醫(yī)學(xué)倫理；假針無(wú)行針手法和得氣感易于被熟悉針灸的中國(guó)人辨別導(dǎo)致設(shè)盲失效，因此本研究將研究方案更改為前瞻性非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)照組為空白對(duì)照而不使用假針。雖然我們的針刺治療胰腺癌疼痛的臨床試驗(yàn)沒(méi)有隨機(jī)分組，但是主要基線水平無(wú)差異。28例接受針灸治療的患者，有26例認(rèn)為針刺確實(shí)緩解了疼痛的程度或者持續(xù)時(shí)間，但臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果同預(yù)期的假設(shè)不一致，短期針刺在緩解疼痛、總體療效評(píng)估、改善抑郁方面同單純藥物治療組沒(méi)有明顯差別。

目前的研究還不能表明針刺不能夠緩解胰腺癌的疼痛。進(jìn)一步的臨床研究為可以早期干預(yù)并延長(zhǎng)干預(yù)時(shí)間，配合個(gè)體化的針刺治療方案；疼痛的持續(xù)時(shí)間可作為評(píng)價(jià)的指標(biāo)之一。

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