田 耕，王煥玲，王 晶

不明原因發(fā)熱(fever of unkown origin，F(xiàn)UO)是內(nèi)科的疑難疾病之一，國內(nèi)外對(duì)FUO的病因研究發(fā)現(xiàn)，感染性疾病是其主要病因，而感染性疾病中肺外結(jié)核及病毒的感染約占30%[1-4]。本研究擬通過臨床病例的回顧性研究，闡明在FUO患者中肺外結(jié)核及病毒感染的臨床特點(diǎn)，為該疾病的診療提供思路和幫助。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象為2009年1月1日—2011年6月31 日因FUO入院、診斷困難且最終確診為結(jié)核(肺外結(jié)核組)和病毒感染(病毒感染組)的成年患者。HIV確證試驗(yàn)陽性患者不在該研究范圍。

1.2FU0診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)熱超過3周，最高體溫達(dá)38.3 ℃以上，住院1周以上并且經(jīng)過常規(guī)檢查，包括血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、寄生蟲全套、腺苷脫氨酶(adenosine deaminase,ADA)、腫瘤標(biāo)志物等實(shí)驗(yàn)室檢查和CT、B超、MRI等傳統(tǒng)影像學(xué)檢查，部分患者還接受了纖支鏡、腸鏡、細(xì)胞穿刺學(xué)等檢查，但仍未能明確發(fā)熱原因。

1.3結(jié)核確診依據(jù)病原學(xué)確診：血、痰或組織培養(yǎng)有結(jié)核分枝桿菌生長；病理學(xué)確診：組織病理檢查發(fā)現(xiàn)抗酸染色陽性桿菌或有上皮樣肉芽腫等典型的結(jié)核感染證據(jù)；臨床確診：臨床表現(xiàn)符合結(jié)核，經(jīng)過診斷性抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療病情明顯好轉(zhuǎn)，并隨訪6個(gè)月以上。

1.4病毒感染診斷依據(jù)病原學(xué)診斷：血液、痰或組織培養(yǎng)存在病毒感染的DNA或RNA或特異性的抗體陽性。臨床診斷：臨床排除細(xì)菌、寄生蟲等感染，臨床符合病毒感染，對(duì)癥治療病情明顯好轉(zhuǎn)，并隨訪6個(gè)月以上。

1.5臨床觀察指標(biāo)兩組患者的一般狀況、性別構(gòu)成、年齡、病程，入院首次檢測的外周血白細(xì)胞水平(white blood cells,WBC)、ESR、CRP、ADA、乳酸脫氫酶(lactic acid dehydrogenase,LDH)、補(bǔ)體C3(complement,C3)及降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平；采用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法(enzyme linked immunospot assay，ELISPOT)進(jìn)行γ-干擾素釋放試驗(yàn)及檢測患者外周血T細(xì)胞亞群水平。

2　結(jié)果

2.1患者的一般狀況以FUO入院，確診肺外結(jié)核患者共35例，其中男15例，女20例；年齡最大74歲，最小22歲。平均年齡50.69歲。病程25天～30年。病毒感染患者25例，男12例，女13例，年齡最大68歲，最小17歲，平均年齡38.88歲，病程2周～半年。

2.2患者的臨床特征

2.2.1各組性別、年齡、病程的構(gòu)成肺外結(jié)核組與病毒感染組患者性別及年齡構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但病毒感染組病程多不超過8周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046，見表1)。

表1兩組性別、年齡和病程的比較〔%(n/N)〕

Table1Comparison of gender、age and the course of the diseases between two groups

組別例數(shù)性別(男)年齡(老年人)病程(<8周)肺外結(jié)核組3542.9(15/35)25.7(9/35)60.0(21/35)病毒感染組2548.0(12/25)16.6(4/25)88.6(22/25)χ2值0.1560.8114.000P值0.6930.3680.046

2.2.2實(shí)驗(yàn)室主要檢查結(jié)果肺外結(jié)核組和病毒感染組患者外周血常規(guī)炎癥指標(biāo)ESR、CRP、PCT和補(bǔ)體C3差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但外周血WBC水平兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)；病毒感染組患者外周血ADA和LDH水平與肺外結(jié)核組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.005、0.002，見表2)。

2.2.3γ-干擾素釋放試驗(yàn)結(jié)果肺外結(jié)核組患者γ-干擾素釋放試驗(yàn)結(jié)果陽性21例，陽性率75.0%(21/28)；而病毒感染組陽性2例，陽性率14.3%(2/14)，兩組患者陽性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.888，P=0.000)。

2.2.4淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)比較肺外結(jié)核組與病毒感染組患者淋巴細(xì)胞亞群(包括B細(xì)胞、NK細(xì)胞、CD4+和CD8+)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)；但CD4+/CD8+倒置(CD4+/CD8+參考值：0.95～2.13)率肺外結(jié)核組為28.6%(4/14)，病毒感染組為63.2%(12/19)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.860，P=0.049)。

表2　兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查主要結(jié)果

注：WBC=白細(xì)胞，ESR=紅細(xì)胞沉降率，CRP=C-反應(yīng)蛋白，ADA=腺苷脫氨酶，LDH=乳酸脫氫酶，C3=補(bǔ)體C3，PCT=降鈣素原

Table3Comparision of lymphocyte subsets between two groups

組別例數(shù)B細(xì)胞NK細(xì)胞CD4+CD8+肺外結(jié)核組35133±99209±125578±252410±238病毒感染組25132±92189±163524±263697±816t值0.0210.3900.590-1.271P值0.9840.6990.560 0.214

3　討論

不明原因的發(fā)熱病因復(fù)雜，無簡便、特異的檢測手段，因此給臨床該疾病的診斷帶來了很多困難，但從本研究對(duì)FUO患者的臨床資料研究中發(fā)現(xiàn)，肺外結(jié)核與病毒感染存在其自身的一些臨床特征，這些臨床特征可能為該疾病的診療提供幫助。本研究中肺外結(jié)核與病毒感染患者的性別和年齡構(gòu)成無差別，提示兩類疾病在成人各類人群中均可發(fā)生，但肺外結(jié)核與病毒感染的病程則存在差異，病毒感染患者的病程多不超過8周，提示多數(shù)病毒感染的自限性，與國內(nèi)外的一些研究結(jié)果一致，但少數(shù)病毒則可能存在慢性化的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。

實(shí)驗(yàn)室的檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)病毒感染患者中外周血WBC的水平較肺外結(jié)核患者的水平低，而ADA、LDH水平則較肺外結(jié)核高，且存在差異，而常規(guī)的炎性指標(biāo)如ESR、CRP和PCT則無差異。病毒感染后出現(xiàn)外周血WBC的下降，可能與病毒對(duì)骨髓的抑制有關(guān)。ADA是一種與免疫有關(guān)的酶，廣泛分布于人體的各種組織和細(xì)胞，其中T細(xì)胞和紅細(xì)胞的含量最高，在臨床上常與其他指標(biāo)共同檢測來鑒別結(jié)核的感染[7]。本研究發(fā)現(xiàn)病毒感染患者ADA水平較肺外結(jié)核患者高，提示病毒感染后誘發(fā)的T細(xì)胞的增值、分化可能較肺外結(jié)核感染更劇烈。LDH是糖酵解中的重要酶，以腎臟、心肌和骨骼肌的含量最高，其次是肝、脾、胰腺、紅細(xì)胞等，上述組織的損傷可致LDH釋放入血，引起LDH的升高。國外的研究發(fā)現(xiàn)LDH可作為病毒致上呼吸道感染后鼻咽部損傷的重要指標(biāo)；在H1N1感染的臨床特征研究中也發(fā)現(xiàn)LDH不僅是病毒感染的指標(biāo)，而且其水平的高低與患者的疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)[8-9]。因此，LDH可作為鑒別肺外結(jié)核與病毒感染的臨床指標(biāo)之一。

實(shí)驗(yàn)室檢測的常規(guī)炎癥指標(biāo)如ESR、CRP及PCT在鑒別肺外結(jié)核與病毒感染時(shí)意義并不大。FUO的患者病程較長，無論肺外結(jié)核還是病毒感染，機(jī)體均經(jīng)歷炎癥的過程，因此ESR和CRP水平很難鑒別。PCT是近年來判斷細(xì)菌感染的重要指標(biāo)，多用來判斷膿毒血癥、急性胰腺炎等急性細(xì)菌感染，對(duì)于病毒感染及肺外結(jié)核的感染PCT多不升高或升高水平較低[10-11]，因此PCT在鑒別肺外結(jié)核與病毒感染時(shí)作用不大。

γ-干擾素釋放試驗(yàn)是用ELISPOT檢測人外周抗凝全血中結(jié)核特異抗原刺激活化的效應(yīng)T細(xì)胞，是用于輔助診斷結(jié)核病的重要方法之一。本研究發(fā)現(xiàn)該檢測方法是鑒別肺外結(jié)核與病毒感染的重要方法之一，目前在國內(nèi)外已廣泛使用，但對(duì)于活動(dòng)性結(jié)核與潛伏結(jié)核的鑒別仍存在局限，需臨床醫(yī)生結(jié)合患者的其他臨床資料綜合判斷[12-13]。

結(jié)核感染及病毒的感染均由細(xì)胞免疫參與，本研究發(fā)現(xiàn)病毒感染的患者出現(xiàn)CD8+細(xì)胞的增值，從而出現(xiàn)CD4+/CD8+倒置。國內(nèi)外的研究也發(fā)現(xiàn)在急性病毒感染時(shí)出現(xiàn)CD8+細(xì)胞的大量增值[14]，因此T細(xì)胞亞群的檢測對(duì)判斷肺外結(jié)核與病毒感染是有益的。

總之，F(xiàn)UO患者中，肺外結(jié)核與病毒感染患者的病情復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多種多樣，但肺外結(jié)核感染和病毒感染在病程、部分實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)如ADA、LDH及T細(xì)胞亞群等存在差異，而這些差異可能會(huì)對(duì)FUO疾病中這兩類感染性疾病的診療提供依據(jù)。當(dāng)然，由于本研究的病例數(shù)量較少，可能存在一定的局限性。但依據(jù)患者的詳盡的病史、體征及特異性的檢查，多數(shù)FUO患者仍可明確診斷。

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