蔣井明 陳小梅 謝 楠

（蘭州生物制品研究所，甘肅蘭州730046）

0 引言

實(shí)施藥品質(zhì)量風(fēng)險管理，采用基于風(fēng)險的質(zhì)量管理理念和方法是藥品質(zhì)量管理未來的發(fā)展方向。隨著藥品質(zhì)量的不斷提高，在藥品檢驗過程中“可見異物”的檢查是保證所有藥品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)之一，以往一般是操作人員通過目視檢查來實(shí)現(xiàn)的，存在一定的質(zhì)量風(fēng)險。實(shí)現(xiàn)生物制品“可見異物”的自動檢測需要全自動目檢儀，以保證產(chǎn)品目檢質(zhì)量的一致性。

根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）附錄1無菌藥品中第79條“應(yīng)當(dāng)逐一對無菌藥品的外部污染或其他缺陷進(jìn)行檢查”的規(guī)定，以及2010版中國藥典三部附錄VB項中：“可見異物”是指存在于注射劑和滴眼劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)。另外，中國藥典二部附錄IXH項中：“可見異物”其粒徑或長度通常大于50μm。注射劑需要進(jìn)行“可見異物”檢查的類型應(yīng)包括所有液體型的注射液、注射用的無菌粉針劑（粉末狀或凍干塊狀）以及注射用無菌原料液。無論是靜脈注射還是非靜脈注射的藥品均在檢查范圍之內(nèi)。多年來，藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)工藝以及生產(chǎn)過程相對落后，人工目視燈檢法為藥品質(zhì)量風(fēng)險做了很大貢獻(xiàn)。由于人工目視燈檢法是人工肉眼目視檢查，容易受很多外界因素干擾，如人員視力高低、人員勞動強(qiáng)度大小、人員心情好壞、人員經(jīng)驗不足、燈檢儀光照度強(qiáng)弱、檢測位置和時間不一致等多項原因，這些原因顯現(xiàn)出傳統(tǒng)的人工目檢所存在的各種不穩(wěn)定因素，正在成為影響企業(yè)最終產(chǎn)品品質(zhì)的重要因素。

1 全自動目檢儀的應(yīng)用

目前，全自動目檢儀可完全取代人工目檢的職能，全自動目檢儀檢查效率高、穩(wěn)定性好、精確性準(zhǔn)。隨著產(chǎn)品量的擴(kuò)大，生產(chǎn)成本的增長，質(zhì)量控制的嚴(yán)格，對自動化要求日益嚴(yán)格。我公司引進(jìn)了意大利進(jìn)口的A35全自動目檢儀，它采用CCD照相系統(tǒng)對異物大小、異物多少、異物面積總和及灰度比較的方式進(jìn)行液體制品的異物檢測。A35全自動目檢儀設(shè)有6個檢測站位、11個相機(jī)、36根轉(zhuǎn)軸、14個白色模塊，還有進(jìn)料口、合格品出料口、內(nèi)容物裝量出料口、外觀不合格品出料口。當(dāng)被檢測制品送上進(jìn)料臺后，由輸送帶輕輕地傳送至進(jìn)料星輪然后被輸送至檢驗轉(zhuǎn)臺上，制品自轉(zhuǎn)停止時，內(nèi)部液體仍在旋轉(zhuǎn)，此時，CCD照相系統(tǒng)對西林瓶進(jìn)行全副連續(xù)拍照24張，數(shù)據(jù)傳送至計算機(jī)，合格與不合格的產(chǎn)品圖像均可存入計算機(jī)，以便產(chǎn)品分析時隨時調(diào)用，計算機(jī)中數(shù)據(jù)分析軟件對圖像進(jìn)行分析處理，判定所檢制品內(nèi)是否有可移動的異物，并通過分析異物的大小和色度等判定是否合格，檢驗后被判定為不可接受的制品從檢驗轉(zhuǎn)臺被傳離至出料星輪進(jìn)入不良品收集站，檢驗后被判定為可接受的制品從檢驗轉(zhuǎn)臺被傳離至出料星輪進(jìn)入合格品收集站。

以全自動目檢儀檢測西林瓶液體制品為例，按照檢測要求設(shè)有6個檢測站位，其功能分別是：

第1檢測站：有1個相機(jī)（TV1），檢測西林瓶易拉蓋的顏色差異、安瓶的黑頭和破頭，通過環(huán)行LED照明系統(tǒng)從頂部對被檢測物進(jìn)行打光。

第2檢測站：有2個相機(jī)（TV2、TV3），分別檢測瓶身裂紋和裝量，通過LED照明系統(tǒng)從背部和底部為被檢測物打光。

第3檢測站：有2個相機(jī)（TV4、TV5），檢測可反射內(nèi)容物，主要檢測玻璃和檢測纖毛，通過LED照明系統(tǒng)從背部和底部為被檢測物打光。

第4檢測站：有2個相機(jī)（TV6、TV7），檢測不可反射內(nèi)容物，主要檢測黑點(diǎn)和纖毛，還可檢測光線值，通過LED照明系統(tǒng)從背部為被檢測物打光。

第5檢測站：有2個相機(jī)（TV8、TV9），檢測軋蓋（包括軋蓋邊緣封口的角度、高度、寬度以及邊緣的平整度，膠塞﹑塑料蓋缺陷），通過LED照明系統(tǒng)從背部和底部為被檢測物打光。

第6檢測站：有2個相機(jī)（TV10、TV11），檢測內(nèi)容物，主要檢測纖毛和檢測比較大的玻璃屑，通過LED照明系統(tǒng)從背部和底部為被檢測物打光。

11個相機(jī)的檢測位置分別是：TV1檢測所有經(jīng)過的制品，TV2、TV4、TV6、TV9、TV10檢測雙數(shù)轉(zhuǎn)軸上的制品；TV3、TV5、TV7、TV8、TV11檢測單數(shù)轉(zhuǎn)軸上的制品。我們使用A35全自動目檢儀檢測2類不同規(guī)格的液體制劑，這2種制劑由于從顏色、裝量以及用法都有明顯的差異，全自動目檢儀在檢查裝量較多、有顏色的制劑時要把第3檢測站背景換成黑背景，偏正片取下來，遮光板降到35 cm處和下面臺面對齊。檢測小裝量、無顏色制劑時將第3檢測站背景換成白色背景，裝上偏正片，檢測時底光、背光、偏正光同時用。每一支制品都要通過6個檢測站位分別檢測6遍，通過先進(jìn)的設(shè)備對液體制劑的“可見異物”進(jìn)行檢查，可將風(fēng)險降到最低。

2 全自動目檢儀的驗證

全自動燈目檢儀在投入生產(chǎn)之前，經(jīng)過安裝確認(rèn)IQ和運(yùn)行確認(rèn)OQ，確認(rèn)合格后要對自動檢測系統(tǒng)的檢測效能進(jìn)行評估，評估采用的是國際認(rèn)可的Knapp測試程序。其檢測方法：

（1）人工取樣做Knapp測試需要250只瓶子，其中為40只含有大雜質(zhì)的瓶子、40只含有小雜質(zhì)的瓶子，另外170只隨機(jī)抽樣的瓶子，編號后采取5個人人工目檢，每人檢查10遍，記錄剔除次數(shù)，然后把每個編號的剔除次數(shù)相加再除以5后，所得的數(shù)據(jù)寫在統(tǒng)計表里。

（2）將人工取樣做Knapp測試的250只瓶子上機(jī)用Knapp測試法自動檢測，接著將2個結(jié)果輸入電腦由軟件對比，軟件系統(tǒng)將自動比對結(jié)果，并確認(rèn)設(shè)備檢測的有效性（精確度）。

（3）由人工目檢挑出有代表性可見異物的瓶子讓自動目檢儀進(jìn)行檢查，觀察設(shè)備檢查結(jié)果。

（4）通過Knapp程序測試，選擇出合適的檢測靈敏度，在不漏檢的情況下確保剔除率最小。經(jīng)過人工和設(shè)備的反復(fù)檢測、對比、調(diào)試后得到一組較為客觀的參數(shù)，再將參數(shù)設(shè)置到A35全自動目檢儀電腦中即可進(jìn)行制品檢測。

（5）在Knapp程序測試后，尤其是PQ階段的大量產(chǎn)品驗證尤為重要，采取人工目檢后設(shè)備自動檢測和設(shè)備自動檢測后人工目檢2個過程，進(jìn)行批量性實(shí)機(jī)檢查，以對人機(jī)檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，并對設(shè)備連續(xù)運(yùn)行的穩(wěn)定性、精確性進(jìn)行考察。通過大量的數(shù)據(jù)驗證，選擇滿足產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)需求的最佳參數(shù)，以其達(dá)到驗證的目的。

3 結(jié)語

人工目檢是肉眼在燈光下連續(xù)工作易產(chǎn)生疲勞，員工的差異和人眼看到的微粒大小受限制，無統(tǒng)一判斷標(biāo)準(zhǔn)，這樣會造成誤檢或漏檢。而全自動目檢儀在高速生產(chǎn)線上，代替人工目檢，實(shí)現(xiàn)了高速、精確的在線檢測。全自動目檢儀的人性化設(shè)計，更加方便操作者使用和維護(hù)保養(yǎng)，符合GMP要求。全自動目檢儀利用設(shè)備視覺系統(tǒng)和照射在被檢測物上的強(qiáng)光，可見異物的可視性強(qiáng)、檢測精度高、漏檢率低，將肉眼根本無法看到和識別的玻璃、鋁屑、毛發(fā)等沉淀、懸浮的細(xì)微雜質(zhì)全部檢查出來，保證了所檢制品的合格率。

全自動目檢儀的使用大幅度降低了員工的勞動強(qiáng)度，為藥品質(zhì)量提供了可靠的保證，給企業(yè)帶來較好的經(jīng)濟(jì)效益。由此可見，通過對2種目檢法比較，采用自動目檢儀對藥品中“可見異物”進(jìn)行檢查，可以有效地避免人為因素干擾，保證了產(chǎn)品的質(zhì)量，做到了檢測自動化、科學(xué)化、結(jié)果判斷數(shù)據(jù)化。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品生產(chǎn)驗證指南［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011

［2］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.歐盟藥品GMP指南［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2008

［3］梁毅.新版GMP教程［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011

［4］藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］

［5］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典三部［S］

［6］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典二部［S］

［7］周立法，趙小英.芻議注射劑可見異物檢查［J］.機(jī)電信息，2012（2）

［8］王旭文.注射劑微粒檢查方法及檢測設(shè)備應(yīng)用問題探討［J］.機(jī)電信息，2010（14）

［9］BREVETTI A35使用手冊［Z］

［10］James Agal loco，F(xiàn)rederick J.Car leton.制藥工藝的驗證［M］.北京：中國質(zhì)檢出版社，2012