孫 寬 ，張素華 ，朱如心 ，趙書民 ，李成濤

（1.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系，上海 200032；2.司法部司法鑒定科學(xué)技術(shù)研究所 上海市法醫(yī)學(xué)重點實驗室，上海 200063）

親權(quán)鑒定和個體識別是法醫(yī)DNA鑒定的主要內(nèi)容。 短串聯(lián)重復(fù)序列（short tandem repeat，STR）分型技術(shù)是目前普遍采用的技術(shù)手段[1-2]。STR基因座是核心序列為2～6 bp的短串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性遺傳標(biāo)記。20世紀(jì)90年代初，STR基因座首次作為一種重要的遺傳標(biāo)記在人類親權(quán)鑒定中被使用[3-4]。從此，法醫(yī)物證鑒定進(jìn)入了DNA鑒定時代。隨著STR基因座在法醫(yī)DNA分析中的廣泛應(yīng)用，其缺陷也日益受到關(guān)注，如STR基因座的高突變率[5-8]不利于親權(quán)鑒定的結(jié)果解釋，PCR擴增子較長不易實現(xiàn)對降解檢材的DNA分型，STR基因座的數(shù)量有限不利于復(fù)雜親緣關(guān)系的鑒定等。而曾被學(xué)界提出有望作為STR替代標(biāo)記的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）則因受到分型系統(tǒng)的限制而止步于更廣泛的法醫(yī)DNA鑒定的應(yīng)用，因此，尋求新的適用于法醫(yī)DNA分析的遺傳標(biāo)記已經(jīng)成為研究的重點之一。本文通過總結(jié)與回顧近年來的研究成果，對一種新型的遺傳標(biāo)記——插入/缺失（Insertion/Deletion，InDel）多態(tài)性遺傳標(biāo)記的研究進(jìn)展、應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 新型遺傳標(biāo)記在法醫(yī)DNA分型中的應(yīng)用

目前而言，STR分型仍被認(rèn)為是法醫(yī)DNA鑒定中最標(biāo)準(zhǔn)、最權(quán)威的途徑和方法，能夠解決大多數(shù)的實際問題[6，9]。然而基于STR遺傳標(biāo)記在法醫(yī)DNA分型中存在的上述缺陷，國內(nèi)外的學(xué)者均在探索尋找新的遺傳標(biāo)記以克服STR遺傳標(biāo)記的缺陷。

SNP作為第三代遺傳標(biāo)記，被認(rèn)為是STR潛在的理想替代者之一[10]。作為STR的替代性標(biāo)記，SNP在親權(quán)鑒定和處理高度降解樣本等一些特殊的案件中具有更高的應(yīng)用價值。據(jù)估計，SNP的突變率約為1×10-8[11-12]，而 STR 則約為 2×10-3[5-8]。 并且，采用 SNP 也有利于降解檢材的分型[13]?；赟NP的上述優(yōu)勢，國內(nèi)外眾多學(xué)者在SNP的法醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究方面開展了大量的工作，建立了很多基于不同技術(shù)平臺的SNP分型方法如TaqMan探針的 SNP分型方法[14]、Minisequencing原理的方法[15-16]、熔解曲線方法[17]、MALDITOF質(zhì)譜分析法[18-19]、芯片雜交[20]等。現(xiàn)有SNP分型方法的多樣性也體現(xiàn)出了其在法醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面所面臨的困境之一，即其分型方法難以做到類似STR基因座這樣的分型平臺的統(tǒng)一化，由此在一定程度上也限制了其在法醫(yī)學(xué)鑒定實踐中的推廣應(yīng)用。

2 InDel多態(tài)性遺傳標(biāo)記在法醫(yī)DNA分型中的研究進(jìn)展

2.1 InDel概述

InDel多態(tài)性是人類基因組中一種特殊類型的二等位基因遺傳標(biāo)記，表現(xiàn)為基因組中插入或缺失了不同大小的小片段DNA[21]。InDel大致分成以下5大類：（1）單堿基對的插入/缺失；（2）單一堿基的插入/缺失；（3）重復(fù)單元為2～15堿基的多堿基對插入/缺失；（4）轉(zhuǎn)座子插入/缺失；（5）任意 DNA 序列的插入/缺失多態(tài)性[22]。在法醫(yī)DNA鑒定中被選作鑒定用遺傳標(biāo)記的InDel通常是第3種。

InDel作為新一代的法醫(yī)遺傳學(xué)鑒定標(biāo)記，兼具STR和SNP的優(yōu)點。與STR相比，InDel本質(zhì)上屬于長度多態(tài)性，可以應(yīng)用于目前法醫(yī)DNA實驗室普及的毛細(xì)管電泳技術(shù)平臺上進(jìn)行分析，分型技術(shù)易于掌握和普及[21-23]；與SNP相比，均是源自于單突變事件，其突變頻率較低，約為10-8，比STR小幾個數(shù)量級，相對比較穩(wěn)定；在結(jié)構(gòu)上屬于二等位基因多態(tài)性，等位基因都固定并且已知，能夠通過很小的擴增子進(jìn)行擴增（＜50bp），提高了擴增高度降解DNA的成功率。

作為一種重要的遺傳標(biāo)記，InDel的研究最早并非聚焦于法醫(yī)遺傳學(xué)的應(yīng)用，而是在分子生物學(xué)及生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。遍布于整個基因組的InDel頻率僅次于SNP位居第二，其中約三分之一位于已知的基因區(qū)域內(nèi)，還有一些位于決定基因功能的關(guān)鍵性區(qū)域如啟動子區(qū)和外顯子區(qū)[24]。分子生物學(xué)家最早就是將其用于基因表型相關(guān)的研究，希望通過將人類性狀、疾病癥狀或是易感性進(jìn)行聯(lián)系，從而達(dá)到基因診斷與治療的目的。2005年，Bhangale等[24]報道了一種能夠從目的基因中全面識別InDel變異的方法，并應(yīng)用該方法從330個備選基因中找到了2 393個InDel變異位點，得出人類基因組中缺失多態(tài)性出現(xiàn)的頻率高于插入多態(tài)性的結(jié)論，同時提出，InDel和SNP的形成機制可能不同，但其進(jìn)化歷史是相似的。然而，相關(guān)的后續(xù)報道并不是很多，甚至在近幾年有遞減趨勢，究其原因主要有以下 3 點[25]：（1）分型方法沒有定論；（2）位點間的位置排列對其生物學(xué)作用有一定影響；（3）其變異的內(nèi)部機制不清。其中最關(guān)鍵的問題是插入變異與缺失變異是否通過相同的途徑產(chǎn)生。Sj?din等[25]已經(jīng)找到相關(guān)證據(jù)表明插入變異與缺失變異均與點突變相關(guān)，其中插入變異與缺失變異的比值決定于其所在的基因組的特征；與插入變異相比，缺失變異的毒害性似乎更強一些，但在其他方面，缺失變異與插入變異基本受控于相同的基因因素。他們也對黑猩猩的基因組進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)人類內(nèi)部缺失變異與插入變異比值的差別比人類與黑猩猩間的差別更大，這與之后Bastos-Rodrigues等[26]對人類基因組多樣性計劃-人類多態(tài)性研究中心（Human Genome Diversity Projectthe Centre d’étude du Polymorphisme Humain，HGDPCEPH）的多樣性分析結(jié)果相一致。

2006年，Mills等[22]創(chuàng)建了第一個人類基因組In-Del圖譜。該圖譜中包含有415000多個具有特異性的多態(tài)性位點，平均密度為每7.2kb一個InDel位點。2011年的隨訪研究[27]又報道了在79種不同人群的基因組中發(fā)現(xiàn)了近200萬個小InDel多態(tài)性標(biāo)記，其長度從1bp到10000bp不等。這些小InDel中，約41%是隨機的DNA序列，其等位基因長度也在較大的范圍內(nèi)發(fā)生變異，但大部分還是集中于100 bp以下[22]。這項工作被認(rèn)為是InDel位點識別方面里程碑式的進(jìn)展，大大促進(jìn)了InDel在相關(guān)領(lǐng)域的研究，同時也引起了法醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注。

2.2 InDel在法醫(yī)DNA分析中的應(yīng)用

2.2.1 常染色體InDel

對于法醫(yī)DNA分型而言，主要所關(guān)注的是非編碼區(qū)的InDel信息對于個體識別與親權(quán)關(guān)系鑒定的作用，因此，上述在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究中存在的弊端[25]并不影響InDel在法醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中作為新一代遺傳標(biāo)記的重大貢獻(xiàn)。

Rosenberg等[28]于 2002年采用 STR對 HGDPCEPH多樣性體系進(jìn)行了研究，從基因角度與地理角度的分類得到了相同的結(jié)論，將世界人群分為五類：美洲人群、撒哈拉以南的非洲人群、東亞人群、大洋洲人群及歐洲、中東和中亞的混合人群。2006年，Bastos-Rodrigues等[26]利用40個小片段InDel位點作為遺傳標(biāo)記（包含來自于52個人群的1064個個體）的對世界人群HGDP-CEPH多樣性進(jìn)行研究，用以排除種族、地理、文化、宗教、長相等其他因素對于人群中遺傳多樣性的影響，結(jié)果表明，人群中個體間差異（85.7%）與人群間的差異（12.1%）并沒有之前報道所描述的那樣懸殊。據(jù)分析，該結(jié)論與之前用Alu和SNP作為遺傳標(biāo)記得到的結(jié)論更為接近[29-31]。并證實用來進(jìn)行群體遺傳學(xué)研究的這40個InDel位點作為遺傳標(biāo)記的效率等同于65個Alu或60個SNP。

2009年，Pereira等[32]建立了一種用于人類個體識別的多重PCR體系，該體系包含有38個小片段（2～5bp）非編碼二等位基因的常染色體InDel。其優(yōu)勢在于能夠通過一次PCR得到所有目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)物通過標(biāo)準(zhǔn)的毛細(xì)管電泳平臺進(jìn)行檢測分型。在這些位點中，最長的擴增子長度為160bp，能夠?qū)τ跇?biāo)準(zhǔn)STR分型無法進(jìn)行完整分析的降解樣本進(jìn)行成功分型。此外，他們對包括安哥拉、莫桑比克、葡萄牙、澳門以及臺灣等地區(qū)的306個個體進(jìn)行群體遺傳學(xué)調(diào)查，所有的InDel位點均呈現(xiàn)出較好的多態(tài)性，隨機匹配概率在10-15～10-14，是進(jìn)行人類個體識別研究的有效手段。隨后，他們還對這個包含有38個InDel位點的分型系統(tǒng)在實際檢案工作中的應(yīng)用進(jìn)行了后續(xù)的驗證實驗[33]，尤其是對高度降解DNA樣本的鑒定與作為親權(quán)關(guān)系鑒定輔助性工具的可行性進(jìn)行了討論。他們以骨骼提取物作為高度降解DNA檢材的來源，對這個InDel分型系統(tǒng)進(jìn)行測試，并將分型結(jié)果與傳統(tǒng)的STR分型結(jié)果進(jìn)行比對，電泳結(jié)果顯示除了個別位點的不平衡分型外，InDel分型系統(tǒng)明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的STR分型系統(tǒng)。

2010年，Pimenta等[34]則專門為親權(quán)關(guān)系鑒定設(shè)計了一個包含有40個InDel位點的多重擴增體系，該體系所收錄的位點廣泛分布于各條常染色體，并且在歐洲人群中的等位基因頻率基本都接近于0.5。該研究對360個巴西無關(guān)個體進(jìn)行分型并在50組母-子-可疑父三聯(lián)體樣本中進(jìn)行了驗證，40個InDel位點的平均雜合度達(dá)到0.48，隨機匹配概率達(dá)到3.48×10-17，累積非父排除率為0.9997。其法醫(yī)學(xué)參數(shù)效能與13個CODIS STR基因座相當(dāng)[1]，具有良好的親權(quán)鑒定能力。

2011年，針對中國漢族人群的基因組特征，Li等[35]建立了一套包含有29個InDel位點的用于人類個體識別的多重PCR體系。該研究從dbSNP數(shù)據(jù)庫中選取了互不連鎖的29個InDel位點，并采用SNPlex分型系統(tǒng)在109個上海無關(guān)個體中進(jìn)行了等位基因頻率及法醫(yī)學(xué)參數(shù)調(diào)查，為中國人群的InDel多態(tài)性研究提供了寶貴的數(shù)據(jù)。隨后，Li等[36]又建立了一個綜合性更強、適用性更廣的包含有30個InDel位點的多重PCR擴增體系，該體系適用于中國五大主要民族：漢族、回族、維吾爾族、蒙古族和藏族。群體遺傳學(xué)結(jié)果顯示，這30個位點的等位基因頻率在五大民族中均符合遺傳平衡，并且不存在任何連鎖不平衡的狀況，雜合度均在0.46以上，累積個體識別效能在5個民族中均大于0.99999999999，表明該系統(tǒng)對于中國這5個主要民族，無論是進(jìn)行親權(quán)鑒定或是個體識別均具有一定的鑒定水準(zhǔn)，其系統(tǒng)CDP值接近于12個常用的STR基因座。雖然要達(dá)到現(xiàn)有商業(yè)STR分型試劑盒的效能還需要增加更多的位點，但這對InDel這種遺傳標(biāo)記在中國這樣一個多民族大國的應(yīng)用提供了實驗基礎(chǔ)及研究思路。同年，Zhao等[37]采用Li等[35]建立的InDel分型系統(tǒng)對極有可能涉及突變的特殊樣本腫瘤來源檢材進(jìn)行了實驗驗證。他們對100例胃腸腫瘤樣本及其同源正常組織樣本分別進(jìn)行STR分型和InDel分型分析，與同源正常組織DNA相比，胃腸腫瘤組織DNA體現(xiàn)出2種InDel突變（部分雜合性丟失和完全雜合性丟失）和4種STR突變類型（部分雜合性丟失、完全雜合性丟失、新等位基因和額外的等位基因），其中InDel分型的變異頻率是STR分型變異頻率的1/21。從而證明了InDel的穩(wěn)定性更高，為腫瘤組織這樣的特殊檢材的正確分型提供了更為可靠的保障。

2012年，Manta等[38]對InDel分型體系在巴西司法鑒定案件（個體識別和親權(quán)關(guān)系鑒定）中應(yīng)用的有效性進(jìn)行了評估驗證。結(jié)果表明，該研究建立的38個InDel位點在實驗人群中的多態(tài)性表現(xiàn)良好，能夠達(dá)到作為該地區(qū)司法鑒定案件中遺傳標(biāo)記的標(biāo)準(zhǔn)，同時進(jìn)行的尸體樣本分型也都得到了陽性結(jié)果，證實了InDel這種具有短擴增子的二等位基因遺傳標(biāo)記作為STR分析降解DNA樣本輔助性工具的可能性與有效性。

2.2.2 X染色體InDel

繼常染色體基因組之后，InDel在X染色體上的研究逐漸受到關(guān)注。自2009年以來，陸續(xù)有研究團(tuán)隊報道相關(guān)研究成果。對于X染色體，最直觀的就是男女兩性間的差別。由于男性攜帶的是單倍型的X染色體，有效群體量被縮小，遺傳漂變的可能性增大，人群間差異的敏感度也隨之提高[39]。因而，X染色體上的遺傳標(biāo)記更能夠準(zhǔn)確地反映人群變化的歷史及人類進(jìn)化學(xué)的問題。而X染色體在代系間特殊的傳遞方式，使其表達(dá)的信息也有別于常染色體、Y染色體以及mtDNA，由于重組的發(fā)生，X染色體的不同區(qū)域能表現(xiàn)出不同的信息，即所攜帶的信息具有區(qū)域性[40]。與常染色體相比，X染色體的低重組率造成了位于其上的位點間連鎖不平衡概率的增大，相關(guān)參數(shù)的計算則需要采用單倍型的策略。也正因為如此，X染色體成為了解決一些特殊案件的唯一途徑，例如人群發(fā)展過程中兩性的遷移問題或者是兩性之間遺傳與重組模式的差異問題[40-41]。

在一些缺乏相關(guān)信息的特殊親權(quán)鑒定案件中，X染色體可能比常染色體表現(xiàn)出更高的鑒定效能[42-44]。鑒于此，X染色體上的各種多態(tài)性標(biāo)記，包括X-STR、X-SNP，以及近段時間的X-InDel已被廣泛應(yīng)用于調(diào)查人群的遺傳結(jié)構(gòu)，評估混合人群中各血統(tǒng)的比例以及用于親權(quán)關(guān)系鑒定和個體識別案件[42，45-51]。

Ribeiro-Rodrigues等[45]于2009年建立了一個包含有13個X染色體InDel位點的多重擴增體系，用于評估由非洲、歐洲以及美洲土著血統(tǒng)組成的混合人群中各血統(tǒng)人群的比例。結(jié)果表明，以X-InDel作為遺傳標(biāo)記得到的比例信息與mtDNA以及Y染色體提供的信息相吻合[41，51]。 Edelmann等[46]建立了一個包含有26個X-InDel位點的多重擴增體系，用于親權(quán)鑒定和個體識別。該研究從100組已證實的具有親子關(guān)系的家庭中選取女兒作為頻率及突變率調(diào)查對象進(jìn)行群體遺傳學(xué)調(diào)查，結(jié)果表明，該X-InDel分型系統(tǒng)有望成為未來法醫(yī)遺傳學(xué)研究的重要工具。隨后，F(xiàn)reitas等[49]開發(fā)了一個包含有33個X-InDel位點的分型系統(tǒng)（其中13個與Ribeiro-Rodrigues等[45]開發(fā)的位點相同），用以檢測其在法醫(yī)DNA分型實踐中的可行性和在復(fù)雜親權(quán)關(guān)系調(diào)查案件中作為補充分析工具的有效性。結(jié)果表明，該系統(tǒng)的分析結(jié)果與之前在其他人群中采用的X-STR分析得到的數(shù)據(jù)相吻合[52]，考慮到STR的高突變性，InDel位點作為遺傳標(biāo)記或許更適用于某些相關(guān)鑒定。Pereira等[53]于2012年也建立了一個包括32個InDel位點的多重擴增體系，這些位點均在非洲、歐洲和亞洲3種主要人群中表現(xiàn)出較高的多態(tài)性，平均非父排除率在二聯(lián)體中為 0.9980～0.9996、三聯(lián)體中為 0.99997～0.999998。

2.3 InDel在法醫(yī)人類學(xué)中的應(yīng)用

InDel作為法醫(yī)人類學(xué)研究中的重要遺傳標(biāo)記也得到了越來越多的關(guān)注。巴西人是世界上異質(zhì)性最強的人群之一，是美洲土著、歐洲（主要是葡萄牙）和非洲三大血統(tǒng)的混合體。在不同的地理區(qū)域，混合的過程也是不完全一樣的，史料記載，美洲土著人主要定居在北部，東北部主要是非洲血統(tǒng)的，而在南部這兩種血統(tǒng)則占有較小比例。準(zhǔn)確區(qū)分不同血統(tǒng)在混合人群中的比例是回答人類進(jìn)化相關(guān)科學(xué)問題的基礎(chǔ)，也為評價人群亞結(jié)構(gòu)奠定了堅實的基礎(chǔ)[54]。因此，InDel在群體遺傳學(xué)及人群結(jié)構(gòu)學(xué)中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在對巴西混合人群的研究上。Santos等[55]利用48個InDel位點作為始祖多態(tài)位點（ancestry informative marker，AIM），即在不同地理起源的人群中等位基因頻率存在顯著性差異的遺傳標(biāo)記，用來評價人群混合程度及確定人群結(jié)構(gòu)，在混合人群中區(qū)分不同血統(tǒng)的人種。為了能夠在具有不同血統(tǒng)的混合人群中有效地衡量各血統(tǒng)來源的個體的比例，他們選取了48個具有較高血統(tǒng)信息量的InDel位點，與2006年采用40個InDel位點確定人群基因亞結(jié)構(gòu)的Bastos-Rodrigues等[26]不同，該研究所選的48個InDel位點具備豐富的血統(tǒng)信息而不僅是在歐洲人群中具有較高的雜合度。將該體系在593個無關(guān)個體中進(jìn)行群體調(diào)查，并在380個來自于已知是混合人群的巴西人群中進(jìn)行驗證，分析結(jié)果與預(yù)期相符。這樣一個由48個InDel位點組成的AIM體系能夠用來區(qū)別不同大陸的人種，特別是歐洲、非洲和美洲土著人群，在混合人群中能夠有效識別遺傳亞結(jié)構(gòu)，對于群體遺傳學(xué)的研究和案例對照相關(guān)研究中人群亞結(jié)構(gòu)的識別都具有推動性意義，更為現(xiàn)實的是為巴西這樣一個人群組成復(fù)雜的地域人種的區(qū)分提供了可行性方案。總之，與血統(tǒng)信息密切相關(guān)的InDel是進(jìn)行混合人群血統(tǒng)成分分析的最佳工具，能夠在混合人群中準(zhǔn)確推斷血統(tǒng)來源及比例的能力，使其成為人群亞結(jié)構(gòu)相關(guān)研究特別是巴西及其他由于歷史原因而造成人群來源比較復(fù)雜的拉丁美洲地區(qū)人群研究的利器。

Pena等[56]用一個含有40個InDel位點的體系[26]對934個來自巴西的混合人群進(jìn)行分型調(diào)查，以確認(rèn)巴西地區(qū)的人群在臨床及藥物方面是否與社會學(xué)中種族調(diào)查所報道的異質(zhì)性那樣強。他們發(fā)現(xiàn)，被調(diào)查者所聲稱的白種、黃種或是黑種人很大程度上是語義學(xué)上的定義，而非真正的遺傳因素造成的。為避免主觀上的所謂地域差異，他們將不同地域人群混合后隨機取樣分型，而不考慮關(guān)于人種的聲明。將某種顏色的人群中某個血統(tǒng)人群所占的比例與某特定區(qū)域內(nèi)官方統(tǒng)計的這種顏色人種的比例相乘，得到“總血統(tǒng)”估計。這樣，得到的人群統(tǒng)一度比之前預(yù)期的要高很多，也就是說該地區(qū)人群在臨床及藥物等方面的異質(zhì)性并不像之前估計的那么高。在所有區(qū)域中，歐洲血統(tǒng)占主導(dǎo)，在東北部占60.6%，在南部占77.7%。由此得出結(jié)論，19世紀(jì)到20世紀(jì)期間600萬歐洲人向巴西移民——被稱作“巴西白色化”——很大程度上改變了之前不同血統(tǒng)人群嚴(yán)格按地域劃分的局面。

3 小 結(jié)

綜上，InDel作為新一代的遺傳標(biāo)記表現(xiàn)出其在法醫(yī)遺傳學(xué)分析及人群遺傳學(xué)領(lǐng)域得天獨厚的優(yōu)勢，越來越多的學(xué)者將目光聚焦于此。當(dāng)然，InDel位點也存在一些二等位基因遺傳標(biāo)記所具有的不足，主要表現(xiàn)在兩方面，一是InDel所攜帶的遺傳信息有限，要達(dá)到足夠高的分辨效能，需要聯(lián)合更多的InDel位點，而將大量的位點集中在同一多重擴增體系中增加了技術(shù)上的困難；二是InDel位點在不同人群中的分布也表現(xiàn)出類似STR的人群差異，因此要真正應(yīng)用于法醫(yī)DNA鑒定實踐，還需要更多的群體遺傳學(xué)數(shù)據(jù)作支撐。但是與這些不足相比，InDel兼具有STR和SNP的優(yōu)點，能夠依托現(xiàn)有的毛細(xì)管電泳技術(shù)平臺，在法醫(yī)DNA分析中必將得到進(jìn)一步的廣泛應(yīng)用。

[1]Budowle B，Moretti TR，Baumstark AL，et al.Population data on the thirteen CODIS core short tandem repeat loci in African Americans，U.S.Caucasians，Hispanics，Bahamians，Jamaicans，and Trinidadians[J].J Forensic Sci，1999，44（6）：1277-1286.

[2]Butler JM.Advanced topics in forensic DNA typing：Methodology[M].Waltham： Academic Press，2011.

[3]Edwards A，Hammond HA，Jin L，et al.Genetic variation at five trimeric and tetrameric tandem repeat loci in four human population groups[J].Genomics，1992，12（2）：241-253.

[4]Edwards A，Civitello A，Hammond HA，et al.DNA typing and genetic mapping with trimeric and tetrameric tandem repeats[J].Am J Hum Genet，1991，49（4）：746-756.

[5]Leopoldino AM，Pena SD.The mutational spectrum of human autosomal tetranucleotide microsatellites[J].Hum Mutat，2003，21（1）：71-79.

[6]Butler JM.Forensic DNA typing： Biology，technology，and genetics of STR markers[M].2nd ed.Burlington： Elsevier Academic Press，2005.

[7]Relationship Testing Program Unit.Annual Report Summary for Testing in 2008[EB/OL].http://www.aabb.org/sa/facilities/Pages/relationshipreports.aspx.

[8]蔡穎，周廣彪，趙書民，等.中國人群親權(quán)鑒定常用STR基因座平均突變率的估計[J].中國司法鑒定，2010，（5）：56-59.

[9]Chakraborty R，Stivers DN，Su B，et al.The utility of short tandem repeat loci beyond human identification：implications for development of new DNA typing systems[J].Electrophoresis，1999，20（8）：1682-1696.

[10]Amorim A，Pereira L.Pros and cons in the use of SNPs in forensic kinship investigation：a comparative analysis with STRs[J].Forensic Sci Int，2005，150（1）：17-21.

[11]Reich DE，Schaffner SF，Daly MJ，et al.Human genome sequence variation and the influence of gene history，mutation and recombination[J].Nat Genet，2002，32（1）：135-142.

[12]Dupuy BM，Stenersen M，Egeland T，et al.Y-chromosomal microsatellite mutation rates：differences in mutation rate between and within loci[J].Hum Mutat，2004，23（2）：117-124.

[13]Brenner CH，Weir BS.Issues and strategies in the DNA identification of World Trade Center victims[J].Theor Popul Biol，2003，63（3）：173-178.

[14]Kidd KK，Pakstis AJ，Speed WC，et al.Developing a SNP panel for forensic identification of individuals[J].Forensic Sci Int，2006，164（1）：20-32.

[15]Sanchez JJ，Phillips C，B?rsting C，et al.A multiplex assay with 52 single nucleotide polymorphisms for human identification[J].Electrophoresis，2006，27（9）：1713-1724.

[16]杜宏，張林，周斌，等.微測序技術(shù)檢測12個Y-SNP及其遺傳多態(tài)性[J].法醫(yī)學(xué)雜志，2006，22（2）：125-129.

[17]葉健，鄭秀芬，季安全，等.用熔解曲線法分析插入/缺失多態(tài)性和Y染色體-SNPs多態(tài)性[J].中國法醫(yī)學(xué)雜志，2001，16（4）：214-217.

[18]Hou YP，Shi MS，Liao LC，et al.Y-SNP typing with the matrix-assisted laserdesorption/ionization timeof-flight mass spectrometry[C].International Congress Series，2006，1288：16-18.

[19]許傳超，蔡貴慶，伍新堯，等.檢測線粒體DNA SNPs的快速測定法——引物延伸—飛行時間質(zhì)譜法[J].中山大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版，2003，42（5）：90-92.

[20]Li L，Li CT，Li RY，et al.SNP genotyping by multiplex amplification and microarrays assay for forensic application[J].Forensic Sci Int，2006，162（1-3）：74-79.

[21]Weber JL，David D，Heil J，et al.Human diallelic insertion/deletion polymorphisms[J].Am J Hum Genet，2002，71（4）：854-862.

[22]Mills RE，Luttig CT，Larkins CE，et al.An initial map of insertion and deletion （INDEL） variation in the human genome[J].Genome Res，2006，16（9）：1182-1190.

[23]Yang N，Li H，Criswell LA，et al.Examination of ancestry and ethnic affiliation using highly informative diallelic DNA markers：application to diverse and admixed populations and implications for clinical epidemiology and forensic medicine[J].Hum Genet，2005，118（3-4）：382-392.

[24]Bhangale TR，Rieder MJ，Livingston RJ，et al.Comprehensive identification and characterization of diallelic insertion-deletion polymorphisms in 330 human candidate genes[J].Hum Mol Genet，2005，14（1）：59-69.

[25]Sj?din P，Bataillon T，Schierup MH.Insertion and deletion processes in recent human history[J].PLoS One，2010，5（1）：e8650.

[26]Bastos-Rodrigues L，Pimenta JR，Pena SD.The genetic structure of human populations studied through short insertion-deletion polymorphisms[J].Ann Hum Genet，2006，70（Pt 5）：658-665.

[27]Mills RE，Pittard WS，Mullaney JM，et al.Natural genetic variation caused by smallinsertions and deletions in the human genome[J].Genome Res，2011，21（6）：830-839.

[28]Rosenberg NA，Pritchard JK，Weber JL，et al.Genetic structure of human populations[J].Science，2002，298（5602）：2381-2385.

[29]Watkins WS，Rogers AR，Ostler CT，et al.Genetic variation among world populations：inferences from 100 Alu insertion polymorphisms[J].Genome Res，2003，13（7）：1607-1618.

[30]Bowcock AM，Kidd JR，Mountain JL，et al.Drift，admixture，and selection in human evolution： a study with DNA polymorphisms[J].Proc Natl Acad Sci U S A，1991，88（3）：839-843.

[31]Romualdi C，Balding D，Nasidze IS，et al.Patterns of human diversity，within and among continents，inferred from biallelic DNA polymorphisms[J].Genome Res，2002，12（4）：602-612.

[32]Pereira R，Phillips C，Alves C，et al.A new multiplex for human identification using insertion/deletion polymorphisms[J].Electrophoresis，2009，30（21）：3682-3690.

[33]Pereira R，Phillips C，Alves C，et al.Insertion/deletion polymorphisms：A multiplex assay and forensic applications[J].Forensic Science International：Genetics Supplement Series，2009，2（1）：513-515.

[34]Pimenta JR，Pena SD.Efficient human paternity testing with a panel of 40 short insertion-deletion polymorphisms[J].Genet Mol Res，2010，9（1）：601-607.

[35]Li C，Zhao S，Zhang S，et al.Genetic polymorphism of 29 highly informative InDel markers for forensic use in the Chinese Han population[J].Forensic Sci Int Genet，2011，5（1）：e27-e30.

[36]Li CT，Zhang SH，Zhao SM.Genetic analysis of 30 InDel markers for forensic use in five different Chinese populations[J].Genet Mol Res，2011，10（2）：964-979.

[37]Zhao S，Zhang S，Que T，et al.Application of insertion/deletion polymorphisms in human gastrointestinal tumour tissues for identification purpose[J].Forensic Science International：Genetics Supplement Series，2011，3（1）：e297-e298.

[38]Manta F，Caiafa A，Pereira R，et al.Indel markers：genetic diversity of 38 polymorphisms in Brazilian populations and application in a paternity investigation with post mortem material[J].Forensic Sci Int Genet，2012，6（5）：658-661.

[39]Schaffner SF.The X chromosome in population genetics[J].Nat Rev Genet，2004，5（1）：43-51.

[40]Casto AM，Li JZ，Absher D，et al.Characterization of X-linked SNP genotypic variation in globally distributed human populations[J].Genome Biol，2010，11（1）：R10.

[41]Batista dos Santos SE，Rodrigues JD，Ribeiro-dos-Santos AK，et al.Differential contribution of indigenous men and women to the formation of an urban population in the Amazon region as revealed by mtDNA and Y-DNA[J].Am J Phys Anthropol，1999，109（2）：175-180.

[42]Szibor R，Krawczak M，Hering S，et al.Use of X-linked markers for forensic purposes[J].Int J Legal Med，2003，117（2）：67-74.

[43]Szibor R，Plate I，Edelmann J，et al.Chromosome X haplotyping in deficiency paternity testing principles and case report[J].International Congress Series，2003，1239：815-820.

[44]Szibor R.X-chromosomal markers： past，present and future[J].Forensic Sci Int Genet，2007，1（2）：93-99.

[45]Ribeiro-Rodrigues EM，dos Santos NP，dos Santos AK，et al.Assessing interethnic admixture using an X-linked insertion-deletion multiplex[J].Am J Hum Biol，2009，21（5）：707-709.

[46]Edelmann J，Hering S，Augustin C，et al.Indel polymorphisms—An additional set of markers on the X-chromosome[J].Forensic Science International：Genetics Supplement Series，2009，2（1）：510-512.

[47]Gomes I，Prinz M，Pereira R，et al.Genetic analysis of three US population groups using an X-chromosomal STR decaplex[J].Int J Legal Med，2007，121（3）：198-203.

[48]Tomas C，Sanchez JJ，Barbaro A，et al.X-chromosome SNP analyses in 11 human Mediterranean populations show a high overall genetic homogeneity except in North-west Africans （Moroccans）[J].BMC Evol Biol，2008，8：75.

[49]Freitas NS，Resque RL，Ribeiro-Rodrigues EM，et al.X-linked insertion/deletion polymorphisms：forensic applications of a 33-markers panel[J].Int J Legal Med，2010，124（6）：589-593.

[50]Tomas C，Sanchez JJ，Castro JA，et al.Forensic usefulness of a 25 X-chromosome single-nucleotide polymorphism marker set[J].Transfusion，2010，50（10）：2258-2265.

[51]Dos Santos SE，Guerreiro JF.The indigenous contribution to the formation of the population of the Brazilian Aamazon Region[J].Revista Brasileira de Genética，1995，18（2）：311-315.

[52]Becker D，Rodig H，Augustin C，et al.Population genetic evaluation of eight X-chromosomal short tandem repeat loci using Mentype Argus X-8 PCR amplification kit[J].Forensic Sci Int Genet，2008，2（1）：69-74.

[53]Pereira R，Pereira V，Gomes I，et al.A method for the analysis of 32 X chromosome insertion deletion polymorphisms in a single PCR[J].Int J Legal Med，2012，126（1）：97-105.

[54]Choudhry S，Coyle NE，Tang H，et al.Population stratification confounds genetic association studies among Latinos[J].Hum Genet，2006，118（5）：652-664.

[55]Santos NP，Ribeiro-Rodrigues EM，Ribeiro-Dos-Santos AK，et al.Assessing individual interethnic admixture and population substructure using a 48-insertiondeletion （INSEL） ancestry-informative marker （AIM）panel[J].Hum Mutat，2010，31（2）：184-190.

[56]Pena SD，Di Pietro G，F(xiàn)uchshuber-Moraes M，et al.The genomic ancestry of individuals from different geographical regions of Brazil is more uniform than expected[J].PLoS One，2011，6（2）：e17063.