張翼鷟 張擎 王亞非

認(rèn)識原發(fā)性胃腸道非霍奇金淋巴瘤

張翼鷟 張擎 王亞非

原發(fā)性胃腸道非霍奇金淋巴瘤（PGI-NHL）是目前最常見的原發(fā)結(jié)外NHL，近年來發(fā)病率逐漸升高。PGINHL好發(fā)部位為胃、小腸和結(jié)直腸，最常見的病理類型是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、常見于胃部的黏膜相關(guān)淋巴組織NHL（MALT淋巴瘤）及多見于腸部的濾泡性淋巴瘤，其他類型總比例不足5%。

1 臨床癥狀和常見體征

PGI-NHL的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，包括腹痛、惡心、嘔吐、梗阻癥狀和出血等，其診斷主要依靠胃腸鏡或手術(shù)活檢病理標(biāo)本。有研究表明，胃、小腸、大腸3組PGI-NHL的臨床表現(xiàn)均以腹痛發(fā)生率最高。由于PGINHL病變多起源于黏膜下，對食物消化、吸收的影響較小，所以貧血的發(fā)生率雖然較高，但多為輕度貧血，且發(fā)熱、盜汗、消瘦、惡液質(zhì)等少見。故應(yīng)注意，當(dāng)內(nèi)鏡下呈惡性病變但患者全身情況相對較好時，要高度警惕本病。

2 分期

關(guān)于PGI-NHL的分期，長期以來存在爭論，爭論的焦點主要是：（1）若累及膈上淋巴結(jié)，是否為Ⅲ期或直接定義為Ⅳ期；（2）影像學(xué)手段如超聲內(nèi)鏡檢測胃腸道黏膜累及深度等是否可作為分期的依據(jù)。目前的分期方法主要有l(wèi)ugano、Ann Arbor及TMN分期等，其中以lugano分期最為常用，見表1。

表1 PGI-NHL的lugano分期系統(tǒng)

3 個體化治療

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，胃腸道淋巴瘤的治療應(yīng)根據(jù)患者的一般情況、發(fā)病急緩、病理類型及臨床分期，施行個體化的治療原則。對于早期低度惡性胃MALT，應(yīng)首先檢測幽門螺桿菌（Hp），陽性者首選抗Hp治療；對于腸道淋巴瘤、晚期低度惡性胃MALT淋巴瘤及高度惡性胃MALT淋巴瘤，應(yīng)首選手術(shù)治療，并根據(jù)情況輔助放、化療。

3.1 手術(shù)治療 近20年來，PGI-NHL手術(shù)治療的地位有所下降，而化療、放療甚至內(nèi)窺鏡治療的地位上升。

目前的爭議主要集中于手術(shù)對胃DLBCL的治療價值。有研究認(rèn)為，對于胃I、Ⅱ期DLBCL患者，手術(shù)聯(lián)合化療的療效并不優(yōu)于化療聯(lián)合放療。此外，對于出現(xiàn)消化道出血、梗阻或穿孔等合并癥或不能排除消化道癌者，應(yīng)積極手術(shù)探查，明確診斷和正確分期。當(dāng)胃腸MALT淋巴瘤出現(xiàn)大細(xì)胞轉(zhuǎn)化后對抗菌治療不敏感時，也可考慮手術(shù)治療。

3.2 化療 目前對于單純化療或聯(lián)合放療能否取代外科手術(shù)仍存在爭論，但總體上呈現(xiàn)由外科手術(shù)向單純化療轉(zhuǎn)變的趨勢。主張PGI-NHL單純化療的研究者認(rèn)為，單用化療就可以取得良好的生存，且可提高患者生活質(zhì)量。前瞻性研究顯示，Ⅰ～Ⅳ期PGI-NHL經(jīng)手術(shù)切除病灶后再加用化療的長期無瘤生存率，與單純給予強(qiáng)化療相近（82.6%VS 85%）。另外，由于內(nèi)窺鏡技術(shù)和免疫組化的進(jìn)步，使PGI-NHL的診斷對外科手術(shù)的依賴性明顯降低。所以，一些學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)避免將外科手術(shù)作為PGI-NHL的一線治療。

3.3 抗Hp治療 目前業(yè)內(nèi)對“Hp感染是胃MALT淋巴瘤的始動因素”這一觀點已形成共識，根除Hp可治愈絕大多數(shù)早期胃MALT淋巴瘤。對于根除Hp治療，現(xiàn)有的共識如下：（1）確定疾病分期：對早期胃MALT淋巴瘤，根除Hp治療的有效率近75%，這類患者應(yīng)長期隨訪監(jiān)測復(fù)發(fā)或進(jìn)展；對晚期胃MALT淋巴瘤，即使療效欠佳，也應(yīng)在手術(shù)或化療前根除Hp，以減少腫瘤復(fù)發(fā)。（2）明確Hp感染狀態(tài)：Hp陰性者對抗Hp治療無反應(yīng)，但有學(xué)者提出，早期胃MALT淋巴瘤即使Hp陰性，也適合單獨應(yīng)用根除Hp治療。（3）評價腫瘤浸潤深度和范圍：治療前腫瘤浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷以超聲胃鏡的準(zhǔn)確性最高；胃MALT淋巴瘤對抗Hp治療的反應(yīng)因腫瘤浸潤深度不同而不同，浸潤越深，腫瘤消退率越低；尚未見有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃MALT淋巴瘤患者對抗Hp治療有效。有較高Hp根除率的方案是以質(zhì)子泵抑制劑（PPI）為基礎(chǔ)、含克拉霉素的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法和含鉍劑四聯(lián)療法。鑒于我國可普遍獲得含鉍劑，且PPI聯(lián)合含鉍劑的四聯(lián)療法可一定程度上克服Hp對克拉霉素的耐藥，因此，含鉍劑四聯(lián)療法應(yīng)作為我國最主要的一線治療方案。值得一提的是，盡管抗生素治療后緩解率高，但治療后定期檢查非常重要。因為Hp的再次感染往往與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)。

3.4 放療 （1）MALT淋巴瘤：由于胃腸道MALT淋巴瘤與Hp感染緊密相關(guān)，目前抗生素已作為Ⅰ、Ⅱ期原發(fā)胃腸道MALT淋巴瘤的首選治療。根據(jù)美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）治療指南，對于Ⅰ、Ⅱ期Hp陽性患者，應(yīng)先行抗Hp治療，再根據(jù)抗感染治療的效果和殘留淋巴瘤的情況確定后續(xù)治療，如繼續(xù)觀察、放療或二線抗生素治療等；如果Hp為陰性，則首選放療。一般行全胃照射30～35 Gy，再根據(jù)具體情況調(diào)整；多為受累野放療，包括全胃、胃周淋巴結(jié)，有時包括腹腔淋巴結(jié)或膈下淋巴結(jié)。放療時須注意：放療中胃的精確定位難度較大，同時要盡量避免對左腎和肝臟的照射，必要時可采用適形、調(diào)強(qiáng)等精確放療技術(shù)。放療前進(jìn)行PET-CT可能更有利于放射范圍的確立。（2）DLBCL：胃是較常見的DLBCL結(jié)外受侵的部位。由于全胃對放射線的耐受有限，即使采用精確放療技術(shù)，仍難以達(dá)到局部根治性治療劑量。因此，放療一般作為手術(shù)或化療的補(bǔ)充治療，除了針對少數(shù)不能耐受手術(shù)或化療的患者，放療很少單獨應(yīng)用于治療原發(fā)胃DLBCL。

3.5 靶向治療 由于絕大多數(shù)胃MALT淋巴瘤為B細(xì)胞性，表達(dá)CD20抗原，故有中心開展對利妥昔單抗治療胃腸道MALT淋巴瘤的研究。美國NCCN指南指出，對于早期的MALT淋巴瘤（Ⅰ或Ⅱ期）且Hp陰性的患者，如果存在放療禁忌證或無法耐受放療帶來的不良反應(yīng)時，可選擇單用利妥昔單抗治療。而對于胃腸道的DLBCL，無論是原發(fā)還是由MALT轉(zhuǎn)化而來，其治療原則等同原發(fā)結(jié)內(nèi)的DLBCL，一線治療推薦利妥昔單抗。

4 我們的工作

筆者所在中心也對原發(fā)胃腸道的淋巴瘤進(jìn)行了積極的探索，回顧性分析了103例胃MALT淋巴瘤患者的病例資料。結(jié)果顯示：多數(shù)患者起病隱襲，無特異性臨床表現(xiàn)，以腹痛、腹部不適、體重減輕、納差、惡心、嘔吐等癥狀為主；非手術(shù)治療組和手術(shù)治療組的5年總生存（OS）率分別為78.9%和60.4%，無顯著差異；非手術(shù)治療組的5年無進(jìn)展生存（PFS）率（52.8%）顯著高于手術(shù)治療組（31.7%，P=0.023）；Hp感染率為91.2%，抗Hp治療臨床有效率達(dá)100%。預(yù)后相關(guān)分析提示，B癥狀、分期、淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評分是影響患者OS的獨立不良因素。

我們還對162例原發(fā)胃的DLBCL患者臨床資料進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)無論是 PFS還是OS，單純化療組與單純手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合化療組，3組均無顯著差異。因此，對于原發(fā)胃的淋巴瘤，建議內(nèi)科治療為主，盡量避免手術(shù)創(chuàng)傷。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國醫(yī)學(xué)論壇報》2013年1月10日第39卷第2期總第1337期）

300060 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院血液科