陳慶龍，張景良

(1．江蘇省興化市藥品檢驗所，江蘇 泰州 225700;2．江蘇諾得藥業(yè)有限公司，江蘇 泰州 225700)

復方雷尼替丁膠囊是由鹽酸雷尼替丁和枸櫞酸鉍鉀組成， 具有抑制胃酸分泌、保護胃黏膜、抑制胃蛋白酶及幽門螺旋桿菌的作用，用于胃潰瘍及十二指腸潰瘍、幽門螺旋桿菌感染。鹽酸雷尼替丁為類白色或淡黃色結晶性粉末，極易潮解，吸潮后顏色變深。枸櫞酸鉍鉀為白色粉末，味咸，有引濕性。在生產(chǎn)過程中，因原料藥易吸濕造成中間體或成品色澤變深、含量下降，較難符合2010年版《中國藥典》第一增補本要求[1]。筆者對復方雷尼替丁膠囊的質(zhì)量標準及穩(wěn)定性進行了研究，通過預試驗得知，顆粒的烘干溫度、環(huán)境濕度、中間體水分明顯影響顆粒的色澤和含量，故采取正交試驗法確定最佳生產(chǎn)工藝。

1 儀器與試藥

HLSG濕法混合制粒機(北京航空工藝研究所);Y2G型低溫真空干燥箱(南京棲霞山宏達干燥廠);NJP900型膠囊充填機(北京長峰弘華制藥機械分公司);MS-100型紅外水分儀(上海佳實電子科技有限公司);溫濕度計(福州榛利機光電科技有限公司)。鹽酸雷尼替丁(江蘇漢斯通藥業(yè)有限公司，批號為110329);枸椽酸鉍鉀(湖北科益藥業(yè)有限公司，批號為110702);微晶纖維素(批號為110343);二氧化硅(批號為110314);硬脂酸鎂(批號為110316)，均為湖州展望藥業(yè)有限公司產(chǎn)品;無水乙醇(太倉新太酒精有限公司，批號為101124)。

2 方法與結果

2．1 原輔料組成

原料:鹽酸雷尼替丁、枸椽酸鉍鉀;輔料:微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂(外加);濕潤劑:無水乙醇。

2．2 正交試驗設計

2．2．1 因素水平考察

本試驗取3個因素，即烘干溫度(因素A)、環(huán)境相對濕度(因素B)、顆粒水分(因素C)，結合實際生產(chǎn)工藝參數(shù)，每個因素選3個水平。因素水平見表1。

表1 L9(34)正交試驗因素水平表

2．2．2 制備工藝過程

按規(guī)定處方量稱取原輔料，粉碎過篩后依次投入濕法混合制粒機中攪拌經(jīng)充分混合均勻后，再加入無水乙醇繼續(xù)攪拌均勻，制成軟材用40目篩制濕粒，低溫真空干燥箱中烘干，溫度65℃，真空度-0．095 MPa以上，烘干后冷卻，總混。中間體檢驗合格后，用0號膠囊分裝即得。選用 L9(34)正交表安排試驗，不同因素水平下所得的試驗結果見表2。

2．3 結果與統(tǒng)計分析

images/BZ_492_1271_437_2300_554.png123456789 85 85 85 65 65 65 45 45 45＞75 45～75＜45＞75 45～75＜45＞75 45～75＜45 2．0 ～3．0 1．0 ～2．0＜1．0 1．0 ～2．0＜1．0 2．0 ～3．0＜1．0 2．0 ～3．0 1．0 ～2．0微黃色(3)微黃色(3)淡黃色(2)淡黃色(2)類白色(1)類白色(1)淡黃色(2)淡黃色(2)類白色(1)95．0 97．0 98．5 98．8 101．5 98．5 98．0 97．5 100．5色澤 K1 K2K3R 8454 7643 6651 1233122315661含量 K1 K2K3R 290．5 298．8 296．0 8．3 291．8 296．0 297．5 5．7 291．0 296．3 298．0 7 297 293．5 294．8 3．5

表2 L9(34)正交試驗表及試驗結果

表3 色澤方差分析結果

表4 含量方差分析結果

從極差 R的大小可以看出，烘干溫度對產(chǎn)品色澤影響最大，環(huán)境濕度和顆粒水分對產(chǎn)品色澤都有明顯影響。各因素對產(chǎn)品色澤影響的大小分別為A＞B＞C。烘干溫度對含量也有較大影響，其次為顆粒水分、環(huán)境濕度，各因素對產(chǎn)品含量影響的大小分別為A＞C＞B。最佳工藝條件是A2B3C3，即烘干溫度65℃，各工序環(huán)境相對濕度小于45%，中間體顆粒水分控制在1%以下。

2．4 驗證試驗

為驗證篩選工藝的可行性和產(chǎn)品質(zhì)量指標穩(wěn)定性，按照篩選的最佳工藝條件連續(xù)作4組試驗，每組隨機取樣檢驗。結果見表5。

表5 驗證試驗結果

3 討論

本試驗采用正交試驗，以2010年版《中國藥典》第一增補本質(zhì)量標準為評價指標，選出了復方雷尼替丁膠囊生產(chǎn)的最佳工藝，在選定的條件下，復方雷尼替丁膠囊產(chǎn)品質(zhì)量都符合標準。因此工藝較為可靠，適合批量生產(chǎn)。

[1]國家藥典委員會．中華人民共和國藥典:第一增補本[M]．北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:295-296．