張紅銀，吳映蓉

(昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院·云南省腫瘤醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 650118)

絕大多數(shù)抗腫瘤藥物在抑制或殺傷腫瘤細胞的同時，對機體的某些正常組織、器官不可避免地產(chǎn)生損害或毒性作用，臨床應(yīng)用中常常導(dǎo)致不同程度的藥品不良反應(yīng)(ADR)[1]發(fā)生。我院是腫瘤專科醫(yī)院，腫瘤患者相對集中，抗腫瘤藥物的應(yīng)用比較廣泛，ADR的發(fā)生具有一定代表性?，F(xiàn)對我院2011年至2012年上報的420例抗腫瘤藥物引起的ADR報告進行統(tǒng)計，分析抗腫瘤藥物ADR發(fā)生的特點和規(guī)律，為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以抗腫瘤藥物為關(guān)鍵詞，檢索2011年至2012年我院經(jīng)全國監(jiān)測網(wǎng)上報不良反應(yīng)監(jiān)測中心的不良反應(yīng)報告，檢索結(jié)果為420例。其中醫(yī)生上報400例，藥師上報5例，護士上報4例，其余不祥。以檢索的420例ADR報告為樣本，按患者的一般情況包括年齡、性別、過敏史、給藥途徑，ADR涉及藥品種類、臨床表現(xiàn)和評價等進行統(tǒng)計，分析其特點和規(guī)律。

2 結(jié)果與分析

2．1 統(tǒng)計結(jié)果

患者基本情況:420例ADR報告中，患者男149例(35．48%)，女271例(64．52%);年齡4個月至83歲，中位年齡50歲;40歲以上 334 例(79．52%)。具體見表 1。

表1 發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布[例(%)]

既往過敏史及家族過敏史:病例中有明確的藥品既往過敏史者 23 例(5．48%)，無過敏史者 253 例(60．24%)，余者不詳;有明確的藥品家族過敏史者 9例(2．14%)，無過敏史者 246例(58．57%)，余者不詳。

給藥途徑:420例ADR報告包含的618條記錄中給藥例數(shù)為496例，其中456例ADR由靜脈給藥方式引發(fā)，占總數(shù)的91．94%，而靜脈給藥又以靜脈滴注為主，共419例;其余口服給藥31例，肌肉注射3例，靜脈注射2例，泵內(nèi)注射2例，胸膜腔內(nèi)給藥1例。

因果關(guān)系判定:根據(jù)國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標準進行評價。618條記錄中，肯定相關(guān)的364例，很可能相關(guān)的97例，可能相關(guān)的131例，可能無關(guān)的5例，待評價的21例。

藥品種類:ADR報告中的618條記錄中涉及的抗腫瘤藥物22種，種類及構(gòu)成比見表2。

表2 引發(fā)ADR的藥品種類及構(gòu)成比

累及器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn):按照累及器官或系統(tǒng)分類統(tǒng)計顯示，發(fā)生ADR所涉及的器官和系統(tǒng)主要為胃腸系統(tǒng)，其次為紅細胞異常、白細胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)異常、全身性損害等，共計490例次。具體見表3。

ADR分級及轉(zhuǎn)歸情況:420例ADR中，一般413例(98．33%)，嚴重7例(1．67%);經(jīng)停藥或治療后治愈318例(75．71%)，好轉(zhuǎn)99 例(23．57%)，未好轉(zhuǎn) 2 例(0．48%)，后遺癥者 1 例(0．24%)。

2．2 相關(guān)因素分析

報告來源:我院抗腫瘤藥物ADR上報的95．24%來源于醫(yī)生，其余來源于藥師和護士。為保證ADR上報質(zhì)量，醫(yī)院成立ADR報告和監(jiān)測管理工作組，各科室均指定臨床醫(yī)生經(jīng)過培訓(xùn)擔任ADR監(jiān)察員，負責本科室ADR的監(jiān)測、上報工作。實際工作中護士往往是ADR的第一發(fā)現(xiàn)人，其在ADR監(jiān)測工作中具有重要地位，因此更應(yīng)重視在此項工作中對護士的宣傳和培訓(xùn)，提高上報意識。其次，藥師是藥品不良反應(yīng)信息的提供者，也是具體監(jiān)測工作的參與者。藥師應(yīng)加強對臨床醫(yī)護人員的ADR知識宣傳教育工作，平時注意收集ADR信息，及時提供給臨床醫(yī)護人員，協(xié)助臨床醫(yī)師合理用藥。加強合理用藥咨詢服務(wù)，通過正確介紹藥品的性能、用途、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項等內(nèi)容，提醒注意藥品不良反應(yīng)的危害性，告知防范措施，教育患者正確對待ADR。唯此，藥師才能更好地發(fā)揮應(yīng)有的作用[2]。

表3 ADR累及器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)

ADR個體差異:本研究結(jié)果顯示，ADR發(fā)生的患者中在性別分布上女性遠高于男性，且女性多發(fā)生于30～60歲，發(fā)生乳腺癌和宮頸癌的比例較大，這與女性的原患疾病乳腺癌、宮頸癌的發(fā)病率居高不下有關(guān)。此外，可能與女性體內(nèi)藥代動力學特點、生理因素等有關(guān)[3]。因此在對腫瘤患者用藥時，應(yīng)考慮其月經(jīng)期、妊娠期等女性特殊情況。

年齡因素:50歲以上年齡段為高發(fā)區(qū)，因老年患者是惡性腫瘤的高發(fā)人群，且體內(nèi)代謝機能減弱及常服用多種藥物[4]。中老年人的組織器官功能隨著年齡增長出現(xiàn)不同程度的衰退，肝藥酶活性減弱而致解毒能力下降，藥物代謝和排泄速度減慢，血中血漿蛋白含量降低，血藥濃度增加，易發(fā)生藥物蓄積，導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)發(fā)生率增高[5]。多數(shù)抗腫瘤藥物具有復(fù)雜的藥理學特征、狹窄的治療窗和陡峭的劑量毒性曲線，因此臨床在使用抗腫瘤藥物治療過程中應(yīng)密切關(guān)注中老年患者，并根據(jù)其生理、病理情況適當調(diào)整藥物的劑量，以避免ADR的發(fā)生。

給藥途徑:本研究結(jié)果顯示，發(fā)生ADR抗腫瘤藥物的給藥途徑中，靜脈給藥占91．74%。抗腫瘤藥物以靜脈給藥為主要途徑，靜脈給藥直接進入體循環(huán)，無吸收過程，作用迅速。因此在臨床應(yīng)用中，一旦懷疑發(fā)生ADR應(yīng)立即停藥，對癥處理減輕ADR發(fā)生程度，盡量不再使用所懷疑藥物[6]?？诜o藥雖相對較安全，但臨床上口服藥物數(shù)量眾多、用途很廣，也較易引起ADR的發(fā)生。在420例ADR報告中，有6例為口服藥替吉奧所引起，其中1例為嚴重的ADR，故使用口服藥物時也應(yīng)引起足夠重視。

藥物種類:本研究結(jié)果顯示，420例ADR報告中66．11%是由鉑類和植物類抗腫瘤藥物引起，其中以順鉑和紫杉醇所導(dǎo)致ADR最為突出，其次為奧沙利鉑。上報的ADR多為患者不可耐受的急性反應(yīng)，且較多發(fā)生于非首次用藥后，直接影響患者的后續(xù)治療[6]。紫杉類藥物、鉑類相繼成為臨床多種腫瘤治療的首選藥物，使用量大，藥物本身極易誘發(fā)ADR發(fā)生，導(dǎo)致其發(fā)生較多。應(yīng)注意對使用相關(guān)藥物的患者進行必要的用藥指導(dǎo)，做好預(yù)處理，以減少外界刺激，警惕ADR發(fā)生。

累及系統(tǒng)及器官:細胞毒藥物ADR多，惡心嘔吐等胃腸系統(tǒng)損害所占比例較高(55．51%)。與其他ADR相比，消化道反應(yīng)臨床上報率較高，可能與惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)現(xiàn)象比較直觀而較易發(fā)現(xiàn)有關(guān)。其次為骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細胞降低、血小板減少和貧血等[7]。對于抗腫瘤藥物所致骨髓抑制，需要加強化學治療前后的血液學監(jiān)測，在發(fā)生白細胞數(shù)、血小板減少或貧血時可分別應(yīng)用粒細胞集落刺激因子、血小板生成素或促紅素，并采取支持對癥處理[1]。

3 討論

調(diào)查資料顯示，開處方醫(yī)師的職稱、從醫(yī)年限與患者系統(tǒng)ADR的發(fā)生有明顯的相關(guān)性，即職稱越低、從醫(yī)年限越少，其患者系統(tǒng)ADR的發(fā)生率越高[8]。對此，我院制訂了《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》和《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用分級管理制度》，根據(jù)抗腫瘤藥物代謝動力學特點、毒副作用等因素，把抗腫瘤藥物分為特殊管理、一般管理、臨床試驗用藥物三級管理，并按醫(yī)生資格分別授予相應(yīng)處方權(quán)。同時，加強住院醫(yī)師的規(guī)范化培訓(xùn)，特別是新進醫(yī)院、低年資、初級職稱的醫(yī)師的培訓(xùn)，從源頭控制ADR的發(fā)生。

開展ADR監(jiān)測工作是醫(yī)院藥事管理工作的重要組成部分，是促進和保障用藥安全的重要手段。建立健全ADR上報組織機構(gòu)、完善規(guī)章制度和工作流程，是保證醫(yī)療機構(gòu)監(jiān)測工作順利進行的必要條件。通過對我院抗腫瘤藥物發(fā)生ADR報告的分析，提示醫(yī)務(wù)人員對藥物的使用一定要增強風險防范意識，用藥前給予充分考慮。

抗腫瘤藥物的ADR越來越引起醫(yī)師和藥師的重視，也受腫瘤患者及其家屬的關(guān)注。充分了解和掌握抗腫瘤藥物的常見ADR，特別是嚴重ADR的臨床表現(xiàn)及應(yīng)對措施，對于做好抗腫瘤藥物ADR的預(yù)防和治療，提高腫瘤患者的治療效果和改善生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。同時，還應(yīng)做好抗腫瘤藥物ADR的宣傳和培訓(xùn)，可給予上報者一定的物質(zhì)獎勵，提高醫(yī)務(wù)人員對ADR上報的積極性和主動性，促進臨床用藥安全合理。

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[3]雷招寶．藥物不良反應(yīng)中的性別差異[J]．藥物不良應(yīng)雜志，2000，2(3):177-179．

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[5]熊秋菊．紅花注射液致寒戰(zhàn)3例報道[J]．中國藥師，2008，11(9):10-11．

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[8]丁云崗，郭志丹，陳小曉．藥物不良反應(yīng)與開處方醫(yī)生的相關(guān)性[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，29(增刊):245-246．