馮 璐（天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，天津 300150）

在靜脈全身麻醉誘導(dǎo)藥物中，依托咪酯是唯一的咪唑類藥物，而且只需一次給藥就可獲得滿意的效果。然而它所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)在麻醉藥物中也是獨(dú)特的，即抑制腎上腺皮質(zhì)功能，這種抑制作用甚至比它所產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜催眠作用還要持久，從而減少危重患者的存活率。依托咪酯在對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用中其分子靶點(diǎn)是特異性GABA受體的A亞型，在這些跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白質(zhì)域中發(fā)現(xiàn)了形成依托咪酯結(jié)合位點(diǎn)的氨基酸。依托咪酯調(diào)節(jié)腎上腺毒性作用的酶結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)模型也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)?；趯?duì)這些分子標(biāo)的物及其行為的深入了解，人們正在研究依托咪酯的新衍生物，可能有更先進(jìn)的鎮(zhèn)靜催眠作用或高選擇性皮質(zhì)類固醇抑制。

1 依托咪酯的簡(jiǎn)史回顧

依托咪酯[R（+）-1-（1-苯乙基）-1氫-咪唑-5-羧酸乙酯]是一種獨(dú)特的全身麻醉誘導(dǎo)劑和鎮(zhèn)靜劑，其安全性明顯高于巴比妥類藥。依托咪酯有一個(gè)不對(duì)稱碳原子。其消旋體的致死劑量為與有效劑量之比（即治療指數(shù)LD50/ED50）為12，與此對(duì)照巴比妥的LD50/ED50約為3～5。接下來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)分離出來(lái)的R（+）型依托咪酯同分異構(gòu)體比S（-）型的鎮(zhèn)靜效果強(qiáng)10～20倍，而LD50/ED50為26，顯著高于其他全身麻醉藥。臨床前的動(dòng)物研究也顯示注射依托咪酯只引起極微弱的血流動(dòng)力學(xué)改變和呼吸抑制[1]。

目前關(guān)于依托咪酯全麻機(jī)制的研究認(rèn)為其主要作用在GABAA受體上。研究表明依托咪酯主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地增加高親和力結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)目而增強(qiáng)與GABA的結(jié)合力。近年來(lái)隨著分子生物技術(shù)確定依托咪酯的關(guān)鍵調(diào)控區(qū)域或位點(diǎn)在GABAA受體TM2和TM3之間β亞基的特定天冬酰胺和絲氨酸殘基。Keita等研究了依托咪酯對(duì)大鼠紋狀體多巴胺攝取的影響結(jié)果發(fā)現(xiàn)依托咪酯能夠以非競(jìng)爭(zhēng)性的機(jī)制可逆地抑制多巴胺的攝取提示抑制多巴胺攝取可能時(shí)依托咪酯的作用機(jī)制[2]。

依托咪酯在1972年被引入臨床應(yīng)用，不久以后關(guān)于其最早用于人類臨床治療的論文就出現(xiàn)了。在學(xué)術(shù)出版物上關(guān)注依托咪酯的文章一直是平穩(wěn)增長(zhǎng)直到1983年發(fā)現(xiàn)了它對(duì)腎上腺的毒性后研究的數(shù)量迅速翻倍，此后則逐年下降（顯然與之相應(yīng)的是其在手術(shù)中的使用量減少）。但是在最近的十年這一數(shù)字卻又回升了，伴隨著依托咪酯在ICU和急癥科插管時(shí)的廣泛應(yīng)用人們對(duì)它又重新感興趣起來(lái)。同時(shí)備受關(guān)注的是依托咪酯誘導(dǎo)的腎上腺毒性對(duì)危重患者的影響[3]。

2 近期面的研究進(jìn)展

Kim等人的研究目的是比較依托咪酯與硫噴妥在暫時(shí)性血管夾閉時(shí)對(duì)腦保護(hù)的影響[4]。他們的研究對(duì)象為41例腦動(dòng)脈瘤手術(shù)患者隨機(jī)分為兩組。全身麻醉使用1.5%～2.5%七氟烷和50%氧化亞氮維持。根據(jù)分組選擇使用硫噴妥5 mg/kg或依托咪酯0.3 mg/kg單次劑量引起暴發(fā)性抑制，給藥后每分鐘記錄血流動(dòng)力學(xué)變化BIS和BSR的數(shù)值及爆發(fā)性抑制的持續(xù)時(shí)間。得出的結(jié)論是在暫時(shí)性血管夾閉時(shí)使用常規(guī)劑量的依托咪酯與硫噴妥可導(dǎo)致持續(xù)時(shí)間與強(qiáng)度都相似的暴發(fā)性抑制。

Cherfan等人的研究題目是依托咪酯與肝硬化患者敗血癥休克的死亡率[5]。試驗(yàn)方法是對(duì)18歲以上的肝硬化患者進(jìn)行的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，使用依托咪酯進(jìn)行氣管插管隨后給予氫化可的松與不使用依托咪酯的患者比較其28 d死亡率。結(jié)論是肝硬化合并敗血癥的患者死亡率高，依托咪酯的使用增加了ICU死亡率，即使再使用氫化可的松也不能改善，而死亡率相對(duì)低者出現(xiàn)在沒(méi)有接受依托咪酯而只使用了氫化可的松人的患者。

Andrada最近的研究是給五只正常的實(shí)驗(yàn)貓麻醉后釘入電極恢復(fù)5 d進(jìn)行研究3～4次/周，注射丙泊酚或依托咪酯，記錄注射前注射中和注射后神經(jīng)元的活動(dòng)變化[6]。結(jié)論是：麻醉藥物使大腦皮層丘腦及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)元功能減低與意識(shí)的喪失有關(guān)仍應(yīng)研究其作用位點(diǎn)。

3 對(duì)腎上腺的作用

近來(lái)人們重新開始關(guān)注依托咪酯誘發(fā)的危重患者腎上腺毒性和使用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物對(duì)此進(jìn)行治療。在一個(gè)大型的多中心實(shí)驗(yàn)中對(duì)伴或不伴腎上腺激素缺乏的敗血癥進(jìn)行可的松補(bǔ)充治療，而依托咪酯的使用成為了其中的混雜變量[7]。在早期選入研究的92名使用了依托咪酯的患者中有68人對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素沒(méi)有反應(yīng)，而且在整個(gè)研究中對(duì)治療無(wú)反應(yīng)的人（共229人）中至少有30%是接受了依托咪酯的。其他研究也得出相似結(jié)果。歐洲多中心實(shí)驗(yàn)作了一個(gè)回顧性隊(duì)列研究，提示接受了依托的患者比其他患者的28 d死亡率高而且類固醇對(duì)他們無(wú)效，結(jié)論是補(bǔ)充類固醇對(duì)于這類患者的遠(yuǎn)期預(yù)后沒(méi)有改善。

還有關(guān)于敗血癥和外傷患者的研究測(cè)驗(yàn)了給予一次劑量的依托后腎上腺功能不全的持續(xù)時(shí)間以及對(duì)預(yù)后的影響。在這組患者中給予一次劑量的依托后腎上腺功能低下的持續(xù)時(shí)間超過(guò)了24 h甚至可能長(zhǎng)達(dá)72 h。與以上兩個(gè)研究相反的是在Tokwani的一個(gè)非隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中對(duì)急癥科感染患者氣管插管時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)使用依托誘導(dǎo)與其他藥物誘導(dǎo)在死亡率上有什么不同。Ray和Mckeonn的回顧性研究中也沒(méi)找到與依托有關(guān)的死亡率增高的證據(jù)[8]。在一個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中對(duì)比依托和氯胺酮誘導(dǎo)的危重患者插管，多數(shù)非敗血癥，患者的死亡率未見不同。顯然我們還需要更大的設(shè)計(jì)良好的實(shí)驗(yàn)來(lái)確定單劑依托對(duì)于危重患者的臨床影響，與此同時(shí)一場(chǎng)關(guān)于依托咪酯是否適用于這些患者的爭(zhēng)論還在繼續(xù)。

4 基于依托咪酯的新藥

4.1 選擇性腎上腺類固醇抑制劑：因?yàn)橐劳羞漉?duì)皮質(zhì)醇和醛固酮獨(dú)特的抑制能力，它的衍生物被研究作為腎上腺皮質(zhì)活動(dòng)過(guò)剩性疾病的特異性生物標(biāo)記物和抑制劑。依托咪酯的正電子發(fā)射衍生物被研究用來(lái)使腎上腺腫瘤局限化，而注射依托咪酯作為一種緊急應(yīng)對(duì)控制不好的庫(kù)興綜合征的治療手段正在普及[9]。亞催眠劑量的依托可以有效減少與此疾病相關(guān)的皮質(zhì)醇和醛固酮增高同時(shí)輕度鎮(zhèn)靜是其治療所帶來(lái)的不良反應(yīng)。除了能夠抑制皮質(zhì)產(chǎn)生的激素以外依托咪酯還可以抑制腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的增殖，這使其具有特異性治療轉(zhuǎn)移性腎上腺皮質(zhì)腫瘤的作用。近期的研究顯示幾十種依托咪酯的衍生物中沒(méi)有一種比依托本身更能抑制人工培養(yǎng)的腎上腺細(xì)胞所產(chǎn)生的激素。其中有幾種物質(zhì)顯示出對(duì)CYP11B受體的親和力高于對(duì)GABA受體的親和力，這一現(xiàn)象提示治療皮質(zhì)醇和醛固酮過(guò)剩也許并不必伴有鎮(zhèn)靜的作用[10]。

4.2 創(chuàng)新的藥物：近來(lái)的研究也致力于對(duì)依托咪酯進(jìn)行改進(jìn)以增強(qiáng)它的麻醉和鎮(zhèn)靜作用。其中有兩種設(shè)計(jì)被認(rèn)為是比較成功的保持了優(yōu)勢(shì)減少了毒性。

MOC-etomidate是一個(gè)“柔和”的模型，它在依托咪酯原有的酯環(huán)上連有一個(gè)酯鍵末端，它可以迅速被血液和組織中的非特異性酯酶代謝。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中MOC-etomidate的麻醉作用只持續(xù)幾分鐘，其對(duì)腎上腺的抑制持續(xù)30 min，比依托咪酯明顯縮短[11]。

Carboetomidate是一個(gè)看似與依托咪酯很像的藥物，實(shí)則以吡咯環(huán)代替了咪唑環(huán)。這使它對(duì)腎上腺的毒性明顯降低，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中它的麻醉效果與依托咪酯相近[12-15]。

總之依托咪酯屬于快速作用的靜脈麻醉藥安全界限大清醒迅速安全對(duì)呼吸無(wú)明顯抑制對(duì)術(shù)中無(wú)記憶心血管系統(tǒng)穩(wěn)定是其突出優(yōu)點(diǎn)。特別適用于年老、體弱、血容量較低以及具有心血管疾病的患者。它具有獨(dú)特臨床特點(diǎn)，我們對(duì)它的分子機(jī)制的了解比其他麻醉藥都多。這使我們更好的研發(fā)新的藥物。

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