顏玉峰，姚慧斌，沈 曉，季耀東

應(yīng)用高滲鹽水(hypertonic saline，HS)治療腦水腫和顱內(nèi)高壓是目前國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界的一個(gè)研究熱點(diǎn)，國(guó)外大量的臨床實(shí)踐已經(jīng)證實(shí)HS可有效治療創(chuàng)傷性腦水腫合并顱高壓［1－2］，但目前臨床上使用的HS濃度及劑量相差甚遠(yuǎn)。我們于2011年12月～2012年4月，對(duì)16例重度顱腦損傷(TBI)因腦水腫致顱內(nèi)高壓的患者，分別靜脈給予等滲透量的3.0%、7.5%HS和20%甘露醇治療，旨在評(píng)價(jià)現(xiàn)今臨床常用的滲透性脫水劑的療效，為創(chuàng)傷性腦水腫合并顱內(nèi)高壓的臨床治療提供參考。

臨床資料

1 研究對(duì)象

本組重度TBI患者16例，男性11例，女性5例;年齡30～52歲，平均43.5歲。格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)平均(6.25±1.65)分。所有病例均行開顱顱內(nèi)血腫清除及去骨瓣減壓術(shù)，腦室內(nèi)放置顱內(nèi)壓探頭(Codman＆Shurtleff Inc.，美國(guó));16例隨機(jī)分入2組，第1組分別接受3.0%HS和20%甘露醇治療，第2組接受7.5%HS和20%甘露醇治療，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

(1)入院GCS≤8分;(2)創(chuàng)傷后24h內(nèi)行開顱顱內(nèi)血腫清除及去骨瓣減壓術(shù)，腦室內(nèi)放置顱內(nèi)壓探頭;(3)顱內(nèi)壓(ICP)＞25mmHg，持續(xù)時(shí)間＞5min;(4)無心、肺、肝、腎等臟器的功能不全;(5)無呼吸困難及生命體征不平穩(wěn);(6)除外多發(fā)傷及休克患者。此研究均已征得患者及家屬同意。

3 方法

本研究應(yīng)用250ml 20%甘露醇(滲透濃度1 100mOsm/L)、300ml 3.0% HS(滲透濃度1 026mOsm/L)和120ml 7.5% HS(滲透濃度2 400mOsm/L)作為實(shí)驗(yàn)藥物，以ICP實(shí)測(cè)值為用藥標(biāo)準(zhǔn)，入選患者一旦ICP＞25mmHg，持續(xù)時(shí)間＞5min，即接受滲透性脫水治療;第1組患者隨機(jī)接受3.0%HS與20%甘露醇治療各2次，第2組患者隨機(jī)接受7.5%HS與20%甘露醇治療各2次，每次間隔6h，治療藥物使用的先后順序用隨機(jī)數(shù)字表法決定，16例共接受64次脫水治療，藥物均在15min內(nèi)由深靜脈快速滴注。

4 觀察指標(biāo)

連續(xù)監(jiān)測(cè)用藥后6h內(nèi)每小時(shí)ICP、平均動(dòng)脈壓(MAP)及尿量的變化、用藥前及用藥后2、4、6h血鈉濃度變化。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用非參數(shù)的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)3種滲透性脫水劑使用前后各觀察指標(biāo)值是否存在差異。同時(shí)檢驗(yàn)3.0%HS與7.5%HS使用前后所對(duì)應(yīng)的各觀察指標(biāo)值間的差異是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 ICP

第1組給予靜脈快滴3.0%HS和20%甘露醇后，ICP均有顯著下降(P＜0.05)。3.0%HS平均起效時(shí)間為(20.3±7.6)min，平均約30minICP降至最低點(diǎn)，平均降幅(9.2±3.1)mmHg，有效降顱壓時(shí)間為(4.7±1.1)h;20%甘露醇平均起效時(shí)間(19.4±6.8)min，平均約55min ICP降至最低點(diǎn)，降幅為(10.1±3.1)mmHg，有效降顱壓時(shí)間為(3.7±0.4)h。兩者的起效時(shí)間和ICP降幅無顯著差異(P＞0.05)，但3.0%HS作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)(P＜0.05)(圖1)。

第2組給予靜脈快滴7.5%HS和20%甘露醇后，ICP均亦有顯著下降(P＜0.05)。7.5%HS平均起效時(shí)間為(18.2±6.6)min，平均約30min ICP降至最低點(diǎn)，平均降幅(10.2±2.2)mmHg，有效降顱壓時(shí)間為(4.0±1.1)h;20%甘露醇平均起效時(shí)間(18.9±7.1)min，平均約50minICP降至最低點(diǎn)，降幅為(11.1±4.0)mmHg，有效降顱壓時(shí)間為(3.6±0.4)h。兩者的起效時(shí)間和ICP降幅無顯著差異(P＞0.05)，但7.5%HS作用持續(xù)時(shí)間較20%甘露醇長(zhǎng)(P＜0.05))(圖2)。

3.0%和7.5%HS的起效時(shí)間和ICP降幅無顯著差異(P＞0.05)，但3.0%HS降顱壓作用持續(xù)時(shí)間較7.5%甘露醇長(zhǎng)(P＜0.05))(圖3)。

圖1 3.0%HS和20%甘露醇治療前后ICP變化

圖2 7.5%HS和20%甘露醇治療前后ICP變化

圖3 3.0%HS和7.5%HS治療前后ICP變化

2 MAP

第1組患者接受3%HS治療后MAP顯著升高(P＜0.05)，約30min達(dá)到高峰，升幅為(9.4±2.2)mmHg，有效持續(xù)時(shí)間為(5.0±1.8)h;20%甘露醇治療后的MAP與用藥前相比無顯著差異(P＞0.05)(圖4)。

第2組患者接受7.5%HS治療后MAP亦顯著升高(P＜0.05)，約30min達(dá)到高峰，升幅為(8.6±2.1)mmHg，有效持續(xù)時(shí)間僅為(2.7±1.4)h;20%甘露醇治療后的MAP與用藥前相比亦無顯著差異(P＞0.05)(圖5)。

3.0%和7.5%HS治療前后MAP的升幅無差異(P＞0.05)，但3.0% HS的作用持續(xù)時(shí)間較7.5%HS延長(zhǎng)(P＜0.05)(圖6)。

圖4 3.0%HS和20%甘露醇治療前后MAP變化

圖5 7.5%HS和20%甘露醇治療前后MAP變化

圖6 3.0%HS和7.5%HS治療前后MAP變化

3 血鈉濃度

第1組與第2組患者分別接受3.0%和7.5%HS治療后2、4及6h測(cè)量血鈉濃度較前相比無差異(P＜0.05)，兩組患者20%甘露醇治療后血鈉均明顯下降(P＜0.05)(表1)。

4 尿量

20%甘露醇較3.0%和7.5%HS利尿作用明顯(P＜0.05);3.0%和7.5%HS治療前后尿量無明顯差異(P＜0.05)(表2)。

5 并發(fā)癥

HS治療中合并低鉀血癥2例(12.5%)，予以靜脈補(bǔ)鉀后糾正;靜脈炎1例(6.25%)，予以對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。未出現(xiàn)充血性心力衰竭、代謝性酸中毒以及血清鈉和滲透壓的迅速變化產(chǎn)生抽搐、中樞性橋腦脫髓鞘、顱內(nèi)壓反跳等副作用。

表1 兩組治療前后血鈉離子濃度比較

表2 兩組治療前后尿量比較

討 論

TBI是最常見的嚴(yán)重創(chuàng)傷之一，其中尤以重度TBI的致殘率及死亡率高。TBI后繼發(fā)性腦水腫可引起ICP升高，因此如何有效控制ICP是改善TBI患者預(yù)后的關(guān)鍵。甘露醇目前仍然是治療顱高壓的常用藥物之一，但隨著甘露醇的普遍應(yīng)用，其致腎損傷、增加心臟后負(fù)荷及停藥后易出現(xiàn)“反跳現(xiàn)象”等不良反應(yīng)逐漸被人們認(rèn)識(shí)。因此，臨床上亟需尋找一種新的、安全有效的降顱壓藥物。HS是指濃度高于0.9%的氯化鈉溶液，最早于1919年應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，此后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均證實(shí)HS通過多種機(jī)制降低ICP。

1 HS的作用機(jī)制

(1)滲透梯度效應(yīng):在通常情況下，血-腦脊液屏障對(duì)鈉和氯離子的通透性很低，HS在血-腦脊液屏障內(nèi)外建立滲透梯度，促使腦組織內(nèi)的水分轉(zhuǎn)移到血管內(nèi)，降低了腦組織的水含量、減少了水在腦組織內(nèi)的蓄積，從而降低了ICP［3－4］;(2)改善腦血流:使用HS后腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和紅細(xì)胞脫水，從而改善血管內(nèi)皮細(xì)胞水腫、降低毛細(xì)血管阻力和血液黏度來改善腦組織微循環(huán)，增加腦組織灌注和氧供［5－6］;(3)免疫調(diào)節(jié):TBI誘發(fā)腦組織急性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為炎性細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)，微循環(huán)血管擴(kuò)張和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷［7］，HS可降低中性粒細(xì)胞在血管內(nèi)的黏附、激活，減少氧自由基和細(xì)胞因子釋放，減輕血管內(nèi)皮損傷［8－9］。

2 HS濃度的選擇

在HS的基礎(chǔ)和臨床研究中，國(guó)內(nèi)外常用的HS的濃度有3.0%、4.1%、7.5%、10.0%和23.4%，但是什么濃度的HS對(duì)于減輕腦水腫，降低ICP療效最理想目前尚無定論。Qureshi等［10］利用顱內(nèi)出血犬模型研究比較了23.4%、3.0%HS和甘露醇降低ICP的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)23.4%HS降低ICP作用最快，而3.0%HS作用維持時(shí)間更長(zhǎng)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［11］，目前7.5%HS最為常用，因?yàn)?.5%的濃度是安全范圍內(nèi)滲透壓的上限，濃度過高明顯會(huì)增加并發(fā)癥，濃度過低則滲透壓不夠，影響療效。本試驗(yàn)中我們選擇創(chuàng)傷性腦水腫合并顱高壓的患者作為治療對(duì)象，對(duì)3.0%、7.5%HS和20%甘露醇的療效進(jìn)行臨床隨機(jī)對(duì)比分析，研究結(jié)果顯示，在等滲透量給藥的前提下，靜脈快速滴注3.0%、7.5%HS和20%甘露醇后，ICP均有明顯下降，三者用藥前后ICP降幅之間無顯著差異，但是HS有效持續(xù)時(shí)間較甘露醇長(zhǎng)，且HS治療后MAP及CPP明顯提高。其中3.0%HS降ICP持續(xù)時(shí)間較7.5% HS更長(zhǎng)，這與Qureshi試驗(yàn)結(jié)果一致［10］。

3 并發(fā)癥

應(yīng)用HS可能會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)和全身性副反應(yīng)。(1)橋腦中央脫髓鞘病變:這可能與低鈉血癥及低鈉血癥的快速糾正有關(guān)，控制每天的血鈉增加不超過10～20mmol/L可以避免其發(fā)生［12－14］。在本次研究中未發(fā)生橋腦脫髓鞘病變。(2)昏迷和癲癇:這與血漿滲透壓和血鈉濃度的突然改變有關(guān)。(3)電解質(zhì)紊亂:目前大部分文獻(xiàn)顯示HS的使用對(duì)患者血鈉無明顯影響，這與本次研究結(jié)果一致，但文獻(xiàn)報(bào)道大劑量使用HS的會(huì)導(dǎo)致低鉀血癥及高氯血癥［15］，因此，HS治療過程中必須監(jiān)測(cè)血鉀濃度并及時(shí)糾正血鉀異常。(4)溶血:HS可能會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞皺縮引起溶血［16］。(5)反跳現(xiàn)象:有報(bào)道在用HS治療顱內(nèi)高壓的過程中可能出現(xiàn)ICP的反跳，特別是在其快速輸注后或者停止持續(xù)性靜脈輸注后［15］。反跳現(xiàn)象易發(fā)生在血腦屏障廣泛損傷的患者，長(zhǎng)時(shí)間使用HS引起血腦屏障兩側(cè)的滲透壓梯度消失，當(dāng)停用HS時(shí)會(huì)降低血鈉水平，導(dǎo)致相反的滲透壓梯度，腦組織中的滲透壓相對(duì)增高，促使水進(jìn)入腦組織，引起腦水腫加劇。(6)凝血障礙:大量輸注HS可損害內(nèi)皮細(xì)胞和血小板的功能，使血小板在內(nèi)皮下及血管損傷部位的黏附和血小板之間的相互聚集作用減弱［17］。

4 HS治療的預(yù)后

目前已有大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明HS應(yīng)用于TBI能有效降低ICP，改善腦水腫，增加CPP。Cooper等［18］在包含229例嚴(yán)重顱腦損傷(GCS≤8，收縮壓＜100mmHg)患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究中，應(yīng)用250ml 7.5%HS對(duì)實(shí)驗(yàn)組患者進(jìn)行院前復(fù)蘇治療，對(duì)照組則應(yīng)用250ml乳酸林格液治療，兩組其他治療措施無差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者中生存并順利出院的比例差異無顯著性(P＞0.05)，6個(gè)月后的生存率及Glasgow預(yù)后評(píng)分差異無顯著性(P＞0.05)。當(dāng)然，目前關(guān)于HS對(duì)TBI長(zhǎng)期預(yù)后療效的研究較少，得出確定的結(jié)論尚為時(shí)過早，本次研究樣本數(shù)較小，尚未能完成對(duì)患者預(yù)后全面隨訪，有待今后大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)積累經(jīng)驗(yàn)。

綜上所述，HS已被證實(shí)具有降低ICP，改善腦水腫，增加CPP的效果，但目前臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)道所用的HS濃度不等，所用的劑量也不一致，如何針對(duì)TBI患者自身基礎(chǔ)情況以及TBI的類型、輕重選擇合適的HS濃度、劑量和治療時(shí)機(jī)，進(jìn)行個(gè)體化治療，以達(dá)到最佳的治療效果，最大程度減少不良反應(yīng)是今后臨床研究的方向。

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