史亞波 羅 靈 胡蓮娜

黃斑水腫（macular edema，ME）常見病因包括老年性黃斑變性、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、糖尿病視網(wǎng)膜病變、中心性滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變等。 已有大量研究證實玻璃體腔注射Ranibizumab（Lucentis）能夠治療黃斑水腫。 治療后效果的評定，主要是通過對比治療前后患者最佳矯正視力、利用光學(xué)相干斷層掃描測量黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層厚度的改變，目前較少有人通過測量黃斑區(qū)1 mm直徑平均體積的改變，來更直觀的反映治療后的效果。 我們進行了此方面的研究，現(xiàn)報告如下。

1 對象和方法

1.1 對象

所有患者均為2012 年1 月至2013 年1 月在我科就診，經(jīng)熒光素眼底血管造影（FFA）檢查、光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）明確診斷的黃斑水腫患者41 例（42 眼），其中男25 例（25 只眼），女16 例（17 只眼），右眼26 例，左眼16例，其中年齡相關(guān)性黃斑病變引起的黃斑水腫17 例（18 眼），中心性滲出性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變引起的黃斑水腫6 例（6 眼），靜脈阻塞引起的黃斑水腫18 例（18 眼）。 患者年齡18～78 歲，平均年齡（46.3±10.5）歲。 所有患者在進行本次治療前均未接受藥物、激光光凝術(shù)等其他治療手段。41 例患者平均接受治療1.8 次，每個月根據(jù)病情情況，按需給藥。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）主述視力下降、視物變形，散瞳后經(jīng)眼底檢查、FFA、OCT 檢查診斷為黃斑水腫的患者；（2）應(yīng)用ETDRS 視力表查最佳矯正視力＜70 個字母數(shù),眼壓＜21 mmHg；（3）經(jīng)OCT 測量黃斑中心凹周圍1 mm范圍內(nèi)神經(jīng)纖維層平均厚度大于250 μm；（4）征得病人知情同意并排除可能影響本研究結(jié)果的病例，包括： 白內(nèi)障（晶狀體明顯混濁影響視力和其他檢查），青光眼、其他原發(fā)性視網(wǎng)膜、黃斑及玻璃體疾病等。本研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，全部患者均自愿同意并簽署知情同意書。41 例患者平均接受治療1.8 次。

1.3 觀察指標(biāo)

所有的研究對象治療前后均進行詳細(xì)的眼科檢查，包括裂隙燈檢查、最佳矯正視力（BCVA）檢查（使用ETDRS 視力表測量，檢測距離為4 米）、眼壓測量、黃斑OCT 及FFA 檢查，并記錄治療前及治療后1 天、1 個月、3 個月、6 個月時的最佳矯正視力、眼壓、黃斑形態(tài)、黃斑區(qū)1mm 直徑最大厚度和平均體積。 其中視力檢查采用ETDRS 視力表檢查法，記錄患者所能看到的最大字母個數(shù)。 黃斑區(qū)1 mm 直徑最大厚度及評價體積是通過應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描，測量視網(wǎng)膜內(nèi)界膜到視網(wǎng)膜色素上皮層水腫最高點的連線的厚度及黃斑區(qū)1 mm 直徑黃斑體積。

1.4 玻璃體腔注射

患者術(shù)前復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散大術(shù)眼瞳孔，平臥位，鹽酸奧布卡因（倍諾喜）滴眼液表麻，0.5 g/L 碘伏溶液消毒眼瞼皮膚，妥布霉素+生理鹽水10 ml 沖洗結(jié)膜囊。1 ml 注射器抽取0.15 ml Ranibizumab，于術(shù)眼8 點角膜緣后4 mm，注射器針頭對準(zhǔn)眼球中心，垂直鞏膜，向玻璃體進針，確認(rèn)針頭位于玻璃體腔后，緩慢推注Ranibizumab 0.05 ml，術(shù)畢涂妥布霉素地塞米松眼膏，包眼。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

對治療前后平均最佳視力、眼壓、黃斑區(qū)1 mm直徑最大厚度、平均體積采用SPSS 17.0 軟件進行統(tǒng)計分析。定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。采用配對資料t 檢驗分析。 P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 最佳矯正視力

術(shù)后1 天、1 個月、3 個月、6 個月BCVA 較術(shù)前明顯提高（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 黃斑水腫患者玻璃體腔注射Ranibizumab前后的視力變化（x±s，字母數(shù)）

2.2 黃斑區(qū)1 mm 直徑最大厚度

治療后1 天、1 個月、3 個月、6 個月測量黃斑區(qū)1 mm 直徑最大厚度較術(shù)前明顯下降（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 黃斑水腫患者治療前后的黃斑區(qū)1 mm 直徑最大厚度變化情況（x±s，μm）

2.3 黃斑區(qū)1 mm 直徑平均容積

治療后1 天、1 個月、3 個月、6 個月測量黃斑區(qū)1 mm 直徑平均體積較術(shù)前明顯下降（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

2.4 并發(fā)癥

在所有隨訪病例中，有3 例出現(xiàn)少量結(jié)膜下出血，有4 例患者在術(shù)后2 小時內(nèi)眼壓高于21 mmHg，未給予干預(yù)及降眼壓治療，術(shù)后2 小時至術(shù)后1 天測量眼壓均降到21 mmHg 以下，且在以后的隨訪時間點未發(fā)現(xiàn)青光眼視神經(jīng)損害，術(shù)中及術(shù)后未見無菌性眼炎、感染性眼內(nèi)炎、玻璃體出血及視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。

表3 黃斑水腫患者治療前后黃斑中心體積變化情況（x±s，mm3）

3 討論

黃斑水腫是眼底多種疾病的常見并發(fā)癥，因造成嚴(yán)重的視力障礙，且尚無有效的治療方法而備受關(guān)注〔1-2〕。 目前黃斑水腫的傳統(tǒng)治療方法有視網(wǎng)膜光凝、玻璃體腔注射曲安奈德（Triamcinolone Acetonide TA）、手術(shù)等療法，但是都有不同程度的副作用，因此需要尋找更為安全、有效的治療方案。 近年來，有學(xué)者對黃斑水腫的發(fā)病機制進行了大量的研究，證實VEGF 表達上調(diào)，可引起相關(guān)的新生血管形成、視網(wǎng)膜水腫，黃斑水腫的程度與患者玻璃體內(nèi)的VEGF的表達水平呈正相關(guān)，因此抗VEGF 藥物成為臨床治療黃斑水腫的熱點〔3-9〕。

視網(wǎng)膜廣泛無灌注和視網(wǎng)膜缺血可導(dǎo)致VEGF過度釋放，其在黃斑水腫發(fā)病過程中所扮演的角色已經(jīng)得到國內(nèi)外的一致確認(rèn)〔10-11〕。 目前臨床應(yīng)用較多的抗VEGF 藥物有Ranibizumab 和Avastin, 其中Ranibizumab 已獲得美國食品與藥品委員會（FDA）批準(zhǔn)，用于治療濕性老年性黃斑變性和視網(wǎng)膜靜脈阻塞等引起的黃斑水腫，Ranibizumab 是一種人源性VEGF 亞型單克隆抗體片段的重組體，通過拮抗新生血管生成、降低血管通透性、調(diào)控血-視網(wǎng)膜屏障通透性，從而達到促進視網(wǎng)膜外液吸收和改善黃斑水腫的目的。Ranibizumab 用于治療糖尿病性黃斑水腫目前已有小樣本研究；2006 年至2008 年Nguyen等首次將Ranibizumab 用于黃斑水腫病人〔10-12〕，其短期療效顯著，10 名患者的平均BCVA 增加了12.3 個字母，平均CMT 相應(yīng)減少246 μm；而Chun 等〔13〕對于激光治療無效的患者進行治療，復(fù)查視力均發(fā)現(xiàn)不同程度的提高。 但是國內(nèi)外大量的臨床試驗及應(yīng)用，均發(fā)現(xiàn)其對視網(wǎng)膜靜脈阻塞和糖尿病視網(wǎng)膜病變、中心性滲出性脈絡(luò)膜病變、脈絡(luò)膜骨瘤等導(dǎo)致的黃斑水腫同樣也有很好的臨床療效。

本次研究發(fā)現(xiàn)， 玻璃體腔注射Ranibizumab 治療黃斑水腫，術(shù)后第一天部分患者的視力和黃斑中心區(qū)最大厚度未見明顯改善，但測量其黃斑中心體積發(fā)現(xiàn)較術(shù)前明顯減小，說明治療是有效的。大部分患者平均視力在術(shù)后1 天即可有顯著提高，呈上升趨勢，在術(shù)后第3 個月最為顯著，6 個月回訪時部分患者視力有回退，但平均值仍高于術(shù)前值；黃斑區(qū)最大厚度及黃斑中心體積在OCT 上顯示在術(shù)后1 天水腫程度就有明顯消退，術(shù)后6 個月時有所增高，但平均值仍低于術(shù)前。治療后視力不同程度的提高、黃斑區(qū)1 mm 直徑最大厚度和平均體積降低，且在第3個月時BCVA、CRT 和CMV 的改善均達峰值，說明Ranibizumab 治療黃斑水腫有一定的療效，但是多數(shù)患者在6 個月時視力有所下降，黃斑水腫加重，需要重復(fù)注射，這與Seo 等〔14〕的研究結(jié)果一致。據(jù)此我們推斷玻璃體腔注射Ranibizumab 治療黃斑水腫的效果可持續(xù)6 個月，6 個月后有復(fù)發(fā)的傾向，需要重復(fù)治療。

關(guān)于眼壓和術(shù)后并發(fā)癥，我們的研究發(fā)現(xiàn)，有3例出現(xiàn)少量結(jié)膜下出血；有4 例患者在術(shù)后2 小時內(nèi)眼壓高于21 mmHg，玻璃體腔注射Ranibizumab 眼壓升高是不可避免的，但會隨著眼內(nèi)的房水循環(huán)調(diào)節(jié)使眼壓逐漸下降，我們認(rèn)為這一短暫的過程并不會導(dǎo)致視神經(jīng)的器質(zhì)性和功能性的損害，所以未給予干預(yù)性治療，術(shù)后2 小時至術(shù)后1 天測量眼壓均降到21 mmHg 以下，且在以后的隨訪中未發(fā)現(xiàn)青光眼視神經(jīng)的損害。所有研究的病例，都沒有出現(xiàn)無菌性眼內(nèi)炎、感染性眼內(nèi)炎、玻璃體出血及視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥，說明嚴(yán)格按操作規(guī)范進行玻璃體腔注射Ranibizumab 治療黃斑水腫具有相對的安全性，與文獻報道一致〔15-16〕。

本研究顯示：玻璃體腔注射Ranibizumab （Lucentis）治療黃斑水腫具有較好的療效，且通過測量治療前后黃斑區(qū)1 mm 直徑平均體積，能更好的說明觀察治療前后疾病的轉(zhuǎn)歸。 操作簡便、安全性高、毒副作用少及半衰期長是其優(yōu)點，但遠期療效、治療時機、用藥次數(shù)及術(shù)后高眼壓依然是有待于進一步觀察的問題。 本研究為病例回顧性分析，例數(shù)較少，未設(shè)立對照組，結(jié)果可能有一定的偏倚，還需要大樣本研究和良好匹配的病例對照研究，以便更客觀的評價玻璃體腔注射Ranibizumab 對于黃斑水腫的治療效果。

[1] Klein R，Klein BEK，Moss SE.The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy IV：diabetic macular edema[J].Ophthalmology，1984，91（12）：1464-1474.

[2] Lehpamer，Brian.Subretinal fluid in uveitic macular edema：effect on Vision and response to therapy[J].American Journal of ophthalmology，2013，155（1）：143-149.

[3] Braithwaite， Nanji， AA， Greenberg， PB.Anti-vascular endothelial growth factor for macular edema secondary to central retinal vein occlusion[J].Cochrane Database of Systematic Reviews，2010，10（10）：1002-1006.

[4] Noma H，F(xiàn)unatsu H，Mimura T，et al.Increase of vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in the aqueous humour of patients with macular oedema and central retinal vein occlusion[J].Acta Ophthalmol，2009，88（6）：646-651.

[5] Flaxel Christina，Schain， Mitchell B，et al. Prospective randomized controlled trial of combination Ranibizumab and Bromfenac （xibrom）for Neovascular age-related macular degeneration a pilot Study，Retina [J]. The Journal of Retinal and Vitreous Disease，2012，32（3）：417-423.

[6] Rouvas Alexander， Petrou Petros， Ntouraki Amalia.Intravitreal Ranibizumab for Branch Retinal Vein Occlucsion-induced Mccular Edema nine-month Results of Prospective Study，Retina[J].The Journal of Retinal and Vitreous Disease，2010，30（6）：893-902.

[7] 艾華，楊新光.視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞黃斑水腫時VEGF 和IL-6在前房和玻璃體的表達[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2011，27（10）：1124-1126.

[8] 王鮮，王會艷.Avastin 治療新生血管性眼病及黃斑水腫[J].Guizhou Medical Journal.2009，33（11）：67-71.

[9] 錢彤，黎曉新，尹虹，等.玻璃體腔注射avastin 治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫療效觀察[J].眼科研究，2010，33（1）：79-82.

[10] Diabetic Retinopathy Clinical Research Network.A randomized trial comparing intravitreal triamcinolone acetonide and focal grid photocoagulation for diabetic macular edema[J]. Ophthalmology，2008，115（9）：1447-1459.

[11] Peter Kroll，Eduardo BUchele Rodrigues，Steffen Hoerle.Pathogenesis and Classification of Proliferative Diabetic Vitreoretinopathy[J].Ophthalmology，2007，221（2）：2278-2294.

[12] Nguyen GD，shah SM，Heier JS.READ-2 Study Group（2009）Primary end point （six months）results of ranibizumab for edema of the mAcula in diabetes （READ-2）study[J]. Ophthalmology，2010，116（11）：2175-2181.

[13] Chun DW，Heier JS，Topping TM.A pilot study of multiple intravitreal injections of ranibizumab in patients with center-involving clinically significant diabetic macular edema[J]. Ophthalmology，2006，137（2）：313-22.

[14] Seo JW，Park IW.Introvitreal bevacizumab for treatment of diabetic macular edema[J].Korean J Ophthalmology，2009，23（1）：17-22.

[15] Yanyali A，Aytug B，Horozoglu F，et al.Bevacizumab （Avastin）for diabetic macular edema in previously vitrectomized eyes[J].Ophthalmology，2007，144（1）：124-126.

[16] Manzano RP，Peyman GA，Khan P.Testing intravitreal toxicity of bevacizumab（Avastin）[J].Retina，2006，26（3）：257-261.