董連軍，吳雯麗

（山東省聊城市傳染病醫(yī)院放射科，山東 聊城252000）

直腸癌是常見的惡性腫瘤，20世紀90年代后，由于生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)的變化，大腸癌的中位發(fā)病年齡在我國比歐美提前約10年，且年輕患者比歐美多見［1］。我國年輕人直腸癌約占全部直腸癌的10%～15%［2］。保肛根治術(shù)是保證生活質(zhì)量的首選治療方法，但術(shù)后高復(fù)發(fā)率不容忽視。TACE和放射治療廣泛地應(yīng)用于直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的治療中，但其損害了肝腎功能，降低了機體免疫力。而TACE聯(lián)合放射治療，同時結(jié)合中藥或其他支持療法，可取得更好效果［1］。筆者嘗試綜合治療直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 55例直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者均為我院住院和門診可隨訪患者，經(jīng)知情同意后，采用TACE和放療（二聯(lián)療法），TACE、放療聯(lián)合斑蝥（三聯(lián)療法）分組治療，并進行隨機對照研究。分組如下：試驗組28例，采用三聯(lián)綜合療法；對照組27例，采用二聯(lián)療法。所有患者臨床均表現(xiàn)為進行性排便困難，均經(jīng)直腸造影及大腸鏡檢查并取活檢病理證實。

1.2 綜合療法的研制

1.2.1 TACE治療 術(shù)前明確直腸癌和轉(zhuǎn)移灶的部位、大小、范圍和組織學(xué)類型。常規(guī)查血常規(guī)、出凝血時間、肝腎功能和心電圖等，并進行局麻藥、碘過敏試驗。術(shù)前4 h禁食，術(shù)前30 min給予鎮(zhèn)靜劑和地塞米松10 mg。選擇化療藥物：阿霉素45 mg、絲裂霉素15 mg、5－氟尿嘧啶1 250 mg。常規(guī)經(jīng)股動脈（或腋動脈和鎖骨下動脈）穿刺插管后，超選擇將導(dǎo)管頭插至腸系膜下動脈延伸向下的直腸上動脈和由髂內(nèi)動脈或陰部內(nèi)動脈延伸的直腸下動脈，手推對比劑各2～3 ml，觀察是否為2條供血動脈。將上述抗癌藥分別溶于100 ml生理鹽水，逐一用手或注射泵、按參與血供的比例緩慢注入每支供血動脈內(nèi)，之后，在電視嚴密監(jiān)視下用手緩慢將適量的明膠海綿和3%的14羥基硫酸鈉混合的膠狀物注入腫瘤的每支供血動脈，至靶動脈內(nèi)血流明顯變慢，停止注入?；熕ㄈ嘧⒌臅r間間隔為8～10周／次，隨患者反應(yīng)和療效調(diào)整用藥方案和劑量［3］。

1.2.2 放射治療 選擇6 MV以上的高能X線（或60Coγ線）常規(guī)分割，每次1.8～2.0 GY，每周5次，50 GY／（5～5.5周），或局部劑量達60～65 GY，后野加兩側(cè)野或前后野加兩側(cè)野照射，或5周后縮野照射，放療時間間隔為2～4周／次。隨患者反應(yīng)和療效調(diào)整照射劑量和方法［2］。

1.2.3 中藥治療 中藥斑蝥干燥蟲體1～3個，新鮮雞蛋一端戳孔，經(jīng)孔將蟲體塞入，用面片粘貼，并將其倒置（孔端在下）在蒸籠內(nèi)緩熟，隨時變換位置，以便蟲體與載體均勻混合。藥蛋共熟后，撥開外殼，剔除蟲體，嚼服蛋黃蛋清，1個／次，3次／d，飯后服用［4］。

1.3 序貫TACE治療和放療的過程 ①對照組27例行序貫TACE治療和放療。②試驗組28例，在對照組序貫治療基礎(chǔ)上，斑蝥炮制雞蛋1個／次，3次／d，飯后服下。此前醫(yī)師均履行了告知義務(wù)并得到醫(yī)院倫理委員會的許可。

1.4 隨訪方法及內(nèi)容 對試驗組患者面授斑蝥炮制雞蛋的操作方法；所有55例患者定期來我院行TACE和放療，于治療前后行CT或直腸內(nèi)超聲檢查，在確定治療安全的情況下，可允許出院。提供醫(yī)師的聯(lián)系電話，隨時接受咨詢，及時處理藥物不良反應(yīng)、TACE反應(yīng)和并發(fā)癥、放射反應(yīng)和放射損傷。隨訪采用患者定期返院復(fù)查，護士每個月電話隨訪。如患者死亡，則隨訪停止。隨訪內(nèi)容：①臨床結(jié)果分析。試驗組久服斑蝥炮制雞蛋，偶爾出現(xiàn)排尿刺痛，此為藥物不良反應(yīng)，視情況暫時減少用量或給予中藥湯劑緩解后繼續(xù)服用［4］。②治療中相關(guān)并發(fā)癥。主要包括直腸或肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、胃腸反應(yīng)等；放射反應(yīng)包括疲乏、頭暈、失眠、食欲下降、惡心、嘔吐、性功能減退、血象改變，以及直腸膀胱子宮黏膜反應(yīng)。③排便困難緩解期。排便困難按stooler法分5級［5］。0級：排便正常；Ⅰ級：大便形狀變細，排便通暢；Ⅱ級：大便變細，排泄滯留；Ⅲ級：便細如線，時間30 min；Ⅳ級：大便完全不能排出。排便困難分級指數(shù)以對應(yīng)分級記分，于治療前對每例患者記分（如Ⅲ級記3分，Ⅳ級記4分）。治療中每半年進行1次評估。其緩解期指治療中大便困難緩解到下一次再次出現(xiàn)大便困難（大便困難分級至少升1級）的時間。④生存期，指患者接受治療至死亡的時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用統(tǒng)計軟件為SAS 8.0。2組患者除年齡采用t檢驗，其他資料采用Fisher分類資料精確檢驗；相關(guān)治療中并發(fā)癥的隨訪采用Fisher精確檢驗；治療中大便困難指數(shù)情況采用秩和檢驗；中位生存期和平均生存期采用Log－rank檢驗，采用Kaplan－Meier法繪出生存期分布曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 2組治療中的并發(fā)證例

2 結(jié)果

2組患者都積極配合治療，完成相關(guān)療程。隨訪時間至治療后90個月，試驗組死亡19例（19／28），對照組死亡26例（26／27）。

2.1 臨床結(jié)果 試驗組TACE治療平均12次（3～22次），放療平均11次（2～21次）；對照組TACE治療平均3次（1～6次），放射治療平均4次（1～5次）。試驗組均對直腸、肝轉(zhuǎn)移灶行TACE和放療，治療1年6個月，2例肝轉(zhuǎn)移灶消失，代之以正常的肝組織；5例肝轉(zhuǎn)移灶于2年6個月消失，局部代之以正常肝組織（見圖1）；7例AFP檢查均為陰性。治療1年后大便困難癥狀基本治愈。直腸上段病灶CT檢查，治療1年，21例病變的厚度和范圍均較治療前有所縮小，直腸腔內(nèi)超聲顯示直腸腸壁內(nèi)外的侵及深度有所變淺，腫瘤有降級趨勢。直腸鏡檢未見過度增生的腫瘤組織，病灶縮小，周圍表現(xiàn)為肉芽組織增生。對照組均行直腸和肝轉(zhuǎn)移灶的TACE治療和放療，其中5例肝轉(zhuǎn)移者，其轉(zhuǎn)移灶隨時間增大（見圖2），至1年半后數(shù)目亦不斷增加，伴腹水形成，大便困難明顯加重，原發(fā)灶均不同程度增厚浸潤和升級。

2.2 2組治療后相關(guān)并發(fā)癥（見表1） 所有患者化療栓塞后均出現(xiàn)骶部或肝區(qū)疼痛。33例（試驗組17例，對照組16例）疼痛嚴重，經(jīng)辨證論治湯藥，于3 d緩解；29例（試驗組14例，對照組15例）出現(xiàn)39°高熱，辨證求因治療后3 d緩解；51例（試驗組27例，對照組24例）胃腸不適，中西醫(yī)結(jié)合用藥后2 d緩解。放療后55例（試驗組28例，對照組27例）出現(xiàn)全身反應(yīng)，通過鼓勵和消除恐懼心理，加強營養(yǎng)、調(diào)節(jié)生活方式，數(shù)日自行緩解。39例（試驗組21例，對照組18例）出現(xiàn)膀胱黏膜反應(yīng)。19例女性患者（試驗組10例，對照組9例）出現(xiàn)月經(jīng)周期改變。55例（試驗組28例，對照組27例）出現(xiàn)腹瀉，均通過減少放射劑量和調(diào)整照射方式而逐漸緩解。

2.3 2組排便困難指數(shù)比較 所有患者治療5 d大便困難癥狀得到緩解，排便困難平均指數(shù)降低：試驗組1.08±0.31，對照組1.03±0.25（P＝1.00）；治療1年，2組大便困難平均指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（試驗組 1.21±0.40，對照組 1.16±0.37，P＝0.731 6）。對照組在治療1年后，大便困難平均指數(shù)明顯提高，3年時2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（試驗組1.38±0.36，對照組1.83±0.56，P＝0.04），而試驗組變化較對照組緩慢，到治療6年時，大便困難指數(shù)仍維持在2.17±0.23。

2.4 2組患者生存期比較 試驗組中位生存期為2年11個月（95%CI：2年8個月～3年2個月），對照組中位生存期1年8個月（95%CI：1年6個月～1年8個月），試驗組中位生存期明顯較對照組長；而試驗組平均生存期3年5.5個月（95%CI：3年3.6個月～3年7.4個月）亦較對照組平均生存期1年5.3個月（95%CI：1年4.5個月～1年6個月）長，2組生存期差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

3 討論

斑蝥臨床應(yīng)用廣泛，斑蝥及其制劑可以用于治療中晚期肝癌［6］。斑蝥燒雞蛋只吃雞蛋，不良反應(yīng)較少，可吸收入血液，能長期服用［7］，且雞蛋本身是康復(fù)必需品之一，斑蝥的藥效均勻地分布于蛋清和蛋黃中，大大緩沖了其對消化道黏膜的刺激，易為患者接受。制作中，以面片封閉開口的雞蛋圓端后，將其迅速倒置在適當大小的塑料或玻璃杯內(nèi)，緩蒸緩熟中，伴隨多次平倒和翻轉(zhuǎn)，可使蟲體穿過蛋清至其圓端的縫隙中。這樣，既易剔除蟲體，又避免蟲體周圍蛋清變黑和苦味加重。

去甲斑蝥素是臨床常用的抗腫瘤藥物，具有抗癌和升白細胞兩方面的作用，可誘導(dǎo)癌細胞凋亡［8］，抑制癌細胞中蛋白磷酸酶PP2A的活性［9］，阻斷癌細胞有絲分裂于G2／M 期［10］，破壞癌細胞骨架（超微結(jié)構(gòu)）；提高免疫功能，增加NK細胞活性，又可在早期縮短白細胞在骨髓內(nèi)成熟釋放的時間，后期促進造血干細胞的增殖［11］。該藥是中藥斑蝥的有效成分斑蝥素經(jīng)去甲基修飾而來。早在2000多年前，中醫(yī)開始使用斑蝥治療腫瘤。斑蝥，性味辛溫，有毒，歸肝胃經(jīng)。藥理作用為攻毒蝕瘡，破血散結(jié)，是作用明顯的攻逐類中藥，且對肝腎等臟器無損害。研究［12］發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素可以有效防止經(jīng)TACE術(shù)后的肝功能反跳，表現(xiàn)在使用去甲斑蝥素與不使用1周后總膽紅素、直接膽紅素和白蛋白的數(shù)值不等：不使用者總膽紅素和直接膽紅素較高，白蛋白較低，且黃疸加重。TACE一方面有驅(qū)逐邪毒瘀結(jié)的作用，另一方面也可損傷人體造成氣血壅滯，甚至經(jīng)脈臟腑蓄血，這是一種急性的蓄結(jié)，故雖蓄而未至瘀。治療上根據(jù)中醫(yī)理論，亦宜急除之。去甲斑蝥素是攻逐類中藥斑蝥有效成分的類似物，故有防止術(shù)后肝功能損害的作用，這對患者能否堅持和耐受再次的TACE治療以及放療、延長患者生存率至關(guān)重要。用康賽迪膠囊（含人參、黃芪、斑蝥等）治療30例直腸癌患者1個月，顯示本品能減輕患者癥狀體征，提高生存質(zhì)量；改善T淋巴細胞亞群，對血、尿常規(guī)及肝、腎功能等無不良反應(yīng)［13］。直腸癌晚期發(fā)生血道轉(zhuǎn)移至肝門靜脈的各級分支，門靜脈瘤栓的供血動脈很難通過腹腔動脈－肝動脈造影顯示［14］。對于多數(shù)癌栓，TACE不能阻斷癌栓的營養(yǎng)供應(yīng)［15］。綜上所述，斑蝥燒雞蛋，久服，吸收入血液，入門靜脈及其分支，作用于轉(zhuǎn)移灶；入直腸上、下動脈，作用于原發(fā)灶。它能及時清除TACE術(shù)后的壞死組織，保護肝功能；幫助患者耐受TACE和放療損傷，保證三聯(lián)治療順利進行。

圖1 女，原發(fā)性直腸癌并肝轉(zhuǎn)移 圖1a 為首次TACE，行DSA顯示肝內(nèi)散在多發(fā)轉(zhuǎn)移灶圖1b 經(jīng)TACE結(jié)合放療序貫治療，以及口服斑蝥炮制雞蛋未斷，行第6次TACE時，DSA顯示轉(zhuǎn)移灶完全消失 圖2 男，42歲，原發(fā)性直腸癌并肝轉(zhuǎn)移 圖2a 為首次TACE顯示肝內(nèi)較大轉(zhuǎn)移灶 圖2b 經(jīng)3次TACE，并接受序貫放療后，行第4次TACE時，顯示病灶較前明顯增大

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