雖然生物醫(yī)學(xué)在不斷進(jìn)步，但是提及惡性腫瘤，依然令人“談癌色變”。癌癥一直在威脅著人類健康，中國(guó)的癌癥發(fā)病率及癌癥死亡率也在逐年上升，除環(huán)境因素、生活方式的改變及預(yù)防不到位外，缺乏有效的治療手段也是問題的關(guān)鍵，許多科學(xué)家一直在與癌癥作斗爭(zhēng)，試圖找到一種藥或治療方法來解決癌癥問題，為病患造福。

來自復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院的楊永華研究員就一直潛心于抗腫瘤藥物治療的分子機(jī)制和抗癌藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的研究，他的研究方向?yàn)榉肿幽[瘤藥理，包括腫瘤基礎(chǔ)研究、抗腫瘤藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、藥物篩選模型及新型抗腫瘤藥物研制等。在蛋白乙酰化、SUMO化修飾、HDAC（蛋白去乙?；福┮种苿┖蜔嵝菘说鞍滓种苿┑哪[瘤藥理及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究等方面取得了一些引人注目的原創(chuàng)性成果。

難能可貴的是，楊永華不止在學(xué)術(shù)上取得了卓越的成就，他還樂于將自己從事科研工作多年的心得體會(huì)與經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)與我們分享，借此啟迪和勉勵(lì)在科研領(lǐng)域奮斗的學(xué)弟學(xué)妹們：要靜下心、沉下去，努力努力再努力，堅(jiān)持堅(jiān)持再堅(jiān)持。

一項(xiàng)成果引人矚目

2013年4月3日，國(guó)際著名刊物《Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.》（PNAS）在線發(fā)表了楊永華課題組及其國(guó)際合作團(tuán)隊(duì)的分子腫瘤藥理和乳腺癌化療機(jī)制研究新成果“Acetylated hsp70 and KAP1-mediated Vps34 SUMOylation is required for autophagosome creation in autophagy”。楊永華為論文第一作者，第一作者單位為復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院，這也是復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院發(fā)表在該雜志上的第一篇研究型論文。PNAS擁有廣泛的讀者群，是世界上最負(fù)盛名的基礎(chǔ)科學(xué)研究領(lǐng)域的著名綜合學(xué)術(shù)期刊之一，2012年影響因子高達(dá)9.6（5年平均影響因子為10.6）。

談及這一令人鼓舞的新成果，楊永華誠(chéng)懇地表示，這是他和美國(guó)的合作團(tuán)隊(duì)共同努力、在復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院同仁大力支持下取得的。他同我們一起回憶了該成果由孕育到產(chǎn)生的具體過程，并詳細(xì)闡釋了成果的主要內(nèi)容及創(chuàng)新點(diǎn)。

由于目前還沒有可供臨床使用的抗腫瘤特效藥，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞對(duì)治療所用藥物產(chǎn)生了抵抗能力。但現(xiàn)有一種假說是，抗癌藥物不能殺死腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞和抗藥性癌細(xì)胞都有一個(gè)共同特點(diǎn)，它們都表達(dá)一類維護(hù)細(xì)胞正常生理活性及維護(hù)信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)蛋白處于活性狀態(tài)的分子伴侶蛋白，通常稱之為熱休克蛋白。他們發(fā)現(xiàn)這些熱休克蛋白都是以乙酰化形式存在于癌細(xì)胞中，同時(shí)這些癌細(xì)胞都含有豐富的自噬體，有自噬活力的癌細(xì)胞可以回收利用蛋白質(zhì)等以確保癌細(xì)胞在體內(nèi)得以生存和發(fā)展。

針對(duì)癌細(xì)胞的自噬現(xiàn)象，他們用一種在美國(guó)處于臨床試驗(yàn)的去乙酰化酶抑制劑——LBH589在體外誘導(dǎo)自噬的產(chǎn)生，從而證明了自噬使得癌細(xì)胞具有更強(qiáng)大的生命活力，闡述了乙酰化熱休克蛋白在癌細(xì)胞中如何幫助自噬的產(chǎn)生，使癌細(xì)胞具有抵抗藥物治療的本領(lǐng)。

正是這一成果，使他們發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白的乙?；饔貌皇侨藗兺ǔＫJ(rèn)識(shí)的那樣。一般常識(shí)認(rèn)為，熱休克蛋白的乙?；揎棇⑹篃嵝菘说鞍资シ肿影閭H功能，擾亂細(xì)胞正常信號(hào)的傳導(dǎo)，同時(shí)細(xì)胞生存所需蛋白也將失去穩(wěn)定性和功能，細(xì)胞因而不能生存下去；大家都知道，癌細(xì)胞比正常細(xì)胞有更強(qiáng)大的生命力，在癌癥患者的腫瘤細(xì)胞里熱休克蛋白是以乙酰化狀態(tài)存在。這種差異啟發(fā)楊永華一個(gè)假想，在腫瘤里熱休克蛋白的乙酰化作用和人們對(duì)熱休克蛋白乙?；揎椀某ＷR(shí)相反。

在這篇文章里，他們從多個(gè)層面驗(yàn)證了上述假想，闡述乙?；療嵝菘说鞍讓?duì)細(xì)胞自噬形成的重要性，這一發(fā)現(xiàn)將直接導(dǎo)致抗腫瘤藥物篩選新方法的產(chǎn)生，對(duì)癌癥新藥研究和開發(fā)很有幫助，在此基礎(chǔ)上他們已建立了一種新的抗癌藥物篩選模型，并已得到幾個(gè)有苗頭的活性化合物，現(xiàn)正在進(jìn)一步研究之中。

此外，楊永華在癌癥基礎(chǔ)研究、抗腫瘤藥物的藥理研究及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究方面亦取得了一些同行認(rèn)可的成果，主要有非組蛋白乙酰化和癌細(xì)胞功能變化的相關(guān)性。他較早地開展了非組蛋白的乙酰化研究，率先闡述了轉(zhuǎn)錄因子FKHR的乙?；揎棿偈辜?xì)胞凋亡；隨后又相繼發(fā)現(xiàn)和鑒定了熱休克蛋白Hsp90、hsp70及GRP94的乙?；?。其中，有重大意義的是乙酰化修飾促使hsp90分泌到細(xì)胞外幫助腫瘤擴(kuò)散，并首次提出hsp90乙酰化是抗癌藥物17-AAG選擇性抗癌的原因，為新型抗腫瘤藥物的研究和開發(fā)提供了新靶標(biāo)。

他還在國(guó)際上較早地闡明了去乙?；窼IRT1與癌癥的關(guān)系。有關(guān)這些研究的部分內(nèi)容和作用模型，分別在世界著名雜志EMBO和Nature Cell Biology上發(fā)表，有關(guān)SIRT1與癌癥的關(guān)系研究是第一個(gè)直接證據(jù)證明環(huán)境因素通過SIRT1調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

一種探索百轉(zhuǎn)千回

研究是無限的，人是渺小的?？茖W(xué)家研究得越深，越覺得世界的神奇。探索生命的奧秘需要始終如一、鍥而不舍的精神。在通往科學(xué)的道路上，楊永華也有過彷徨和失意，也同樣遇到過困難和挫折。但是，對(duì)科研工作的濃厚興趣及性格中不輕易服輸?shù)膭蓬^最終讓他戰(zhàn)勝了困難，超越了自我。

正如前面提到的，熱休克蛋白的乙?；揎検篃嵝菘说鞍资シ肿影閭H功能，細(xì)胞生存所需蛋白也將失去穩(wěn)定性和功能，細(xì)胞將因此而死去，這是一個(gè)普遍接受的概念。LBH589是一個(gè)抗腫瘤的去乙?；敢种苿?，在體外對(duì)多數(shù)實(shí)體瘤有抑制作用，腫瘤研究人員、臨床醫(yī)生、腫瘤患者、制藥公司及市場(chǎng)對(duì)它的期望很高。但是，他們發(fā)現(xiàn)該藥在低劑量時(shí)，不但不能殺死癌細(xì)胞反而促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，許多其他臨床使用的抗癌藥物事實(shí)上也有這一問題。低劑量抗癌藥物誘導(dǎo)熱休克蛋白表達(dá)的同時(shí)，也誘導(dǎo)它們的乙?；揎?，由于常識(shí)性問題使他們的研究遭遇困惑。所以，當(dāng)時(shí)他們僅將乙?；揎棿偈共糠譄嵝菘说鞍邹D(zhuǎn)移到細(xì)胞外以便幫助癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)公布出來，該成果于2008年發(fā)表在《cancer Research》上，但是主要問題仍然沒有解決。這個(gè)問題困擾了楊永華相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間，后來他帶著這個(gè)問題回國(guó)參加復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院腫瘤藥理學(xué)科的組建。當(dāng)時(shí)復(fù)旦藥學(xué)院沒有腫瘤藥理的研究條件和基礎(chǔ)，相應(yīng)的儀器設(shè)備嚴(yán)重缺乏，實(shí)驗(yàn)場(chǎng)所不能及時(shí)到位，啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)也嚴(yán)重不足。任何事物都有兩面性，正是由于沒有實(shí)驗(yàn)條件不能及時(shí)投入和開展研究工作，在創(chuàng)建實(shí)驗(yàn)室的過程中，他有了更多時(shí)間用于思考。

眾所周知，癌細(xì)胞的快速生長(zhǎng)需要大量營(yíng)養(yǎng)和能量，細(xì)胞自噬的過程可以把變性的蛋白及受損傷的細(xì)胞器降解，相當(dāng)于廢物回收利用的意思，由此供給細(xì)胞所需能量等，也賦予了癌細(xì)胞自我保護(hù)的能力。他們大膽設(shè)想：乙酰化熱休克蛋白在細(xì)胞自噬的發(fā)生過程中肯定擔(dān)當(dāng)重要角色。由于剛回國(guó)不久，他們沒有癌癥病人臨床標(biāo)本，無法驗(yàn)證這一假想。不久，在楊勝利院士的幫助下，楊永華幸運(yùn)地結(jié)識(shí)了天津腫瘤醫(yī)院的郝希山院士及江蘇省人民醫(yī)院的黃文斌醫(yī)生，在他們的幫助下得到一些乳腺癌和胰腺癌樣品。通過借用實(shí)驗(yàn)室、借用細(xì)胞房等一直不斷地推進(jìn)實(shí)驗(yàn)工作的開展，在乳腺癌和胰腺癌樣品中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞自噬活性比癌旁周邊正常組織高很多，細(xì)胞自噬的能力和熱休克蛋白的乙?；潭纫恢?，從而他們確立了乙?；療嵝菘说鞍讓?duì)細(xì)胞自噬的關(guān)系研究。

一次攜手同舟共濟(jì)

科研成果的取得確實(shí)來之不易，但科研工作中任何成果都不可能是個(gè)人單打獨(dú)斗的結(jié)果，楊永華也坦言自己能在科研領(lǐng)域走到今天的關(guān)鍵除了是機(jī)遇和個(gè)人努力，還要感謝在他人生的每一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)幫助過他的前輩和熱心人。

楊永華曾在美國(guó)MCG癌癥研究中心卡皮爾·巴拉教授的實(shí)驗(yàn)室任博士后研究員，從事熱休克蛋白與癌癥的研究。在卡皮爾的支持下，由他領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，經(jīng)過三年努力共發(fā)表了4篇論文并獲得一項(xiàng)美國(guó)專利。他坦言，在美期間科研成果的取得離不開卡皮爾對(duì)他的幫助，卡皮爾對(duì)他的研究從不干涉。為了保證項(xiàng)目的順利實(shí)施，卡皮爾給他配備了足夠的研究經(jīng)費(fèi)，放手讓他組織和實(shí)施計(jì)劃的開展。

通過那段時(shí)期的鍛煉，使楊永華深刻理解要做好研究必須有毅力和恒心，要真正喜歡探索和全身心投入才能讓自已的科學(xué)思想在不斷探索和思考中取得突破，這種突破一旦得到同行認(rèn)可就有很大的成就感，這種成就感對(duì)科研工作者很重要，是一種精神上的興奮劑，比榮譽(yù)還重要。和卡皮爾一起工作的時(shí)期，對(duì)楊永華的成長(zhǎng)幫助巨大，培養(yǎng)了他獨(dú)立工作和獨(dú)擋一面的能力，也正是有這段經(jīng)歷，他回國(guó)后的研究工作才能開展得如此順利。

雖然在美國(guó)的研究工作順風(fēng)順?biāo)?，但他清醒地意識(shí)到他的夢(mèng)在中國(guó)。巧的是，當(dāng)時(shí)復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院正準(zhǔn)備開設(shè)腫瘤藥理這一學(xué)科，因此經(jīng)中科院陳凱先院士和中科院藥物研究所蔣華良研究員的推薦，他有幸加入了組建藥學(xué)院腫瘤藥理學(xué)科的行列。

雖然目前他的研究團(tuán)隊(duì)還處于創(chuàng)建之中，但他的第一位研究生包勇已經(jīng)同他一起完成了本文開頭提到的關(guān)于分子腫瘤藥理和乳腺癌化療機(jī)制研究的新成果。雖然一開始包勇一點(diǎn)細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的知識(shí)都沒有，楊永華努力地教他基礎(chǔ)知識(shí)，手把手地示范實(shí)驗(yàn)操作，包勇全神貫注地用心去學(xué)。雖然在實(shí)驗(yàn)室的創(chuàng)建階段經(jīng)歷了許多的磨難，但包勇仍然和他完成了絕大多數(shù)的研究數(shù)據(jù)。在物欲橫流的今天，很少有學(xué)生能靜下心來做研究，有的學(xué)生甚至難得到實(shí)驗(yàn)室露面，躲在宿舍里玩游戲、做家教、去公司打工賺錢等，所以他很幸運(yùn)有包勇這樣的學(xué)生。

此外，在該論文的發(fā)表過程中，他還得到了美國(guó)賓州Hershey癌癥研究所、美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心及麻州Novartis生物醫(yī)學(xué)研究所的協(xié)助；得到了他原來在美國(guó)的導(dǎo)師Bhalla教授的鼎力幫助。他對(duì)Bhalla教授常存感恩之心，在美國(guó)時(shí)Bhalla教授給楊永華獨(dú)自指導(dǎo)博士后和博士生的機(jī)會(huì)，全方位地培養(yǎng)他的工作能力，和他一起工作的經(jīng)歷讓楊永華受益匪淺。巧婦難為無米之炊，他還要特別感謝國(guó)家自然基金委和上海市科委及復(fù)旦大學(xué)，他們對(duì)他的研究給予了資金資助，沒有這些資金的資助不會(huì)有這個(gè)成果的產(chǎn)生。

一種堅(jiān)持創(chuàng)新不止

楊永華對(duì)知識(shí)的竭盡勤奮，對(duì)科學(xué)的不懈追求，為他榮膺了美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院頒發(fā)的獎(jiǎng)項(xiàng)，以及入選上海市浦江人才的肯定，但他卻謙遜地表示，榮譽(yù)是對(duì)科研工作者辛勤勞動(dòng)的肯定，同時(shí)也是一種鞭策，激勵(lì)科研工作者在研究的道路上走得更遠(yuǎn)、做得更深入。當(dāng)然沒有這些獎(jiǎng)，他同樣會(huì)把研究工作做好，真正的科研工作者對(duì)榮譽(yù)并不太看重，他們看重的是同行的肯定和尊敬。

科研上，楊永華非常注重創(chuàng)新。他認(rèn)為科學(xué)研究的精髓就是創(chuàng)新，這是科研工作者取得原創(chuàng)性成果的前提，沒有創(chuàng)新就沒有科學(xué)研究，其中源頭創(chuàng)新更是科研創(chuàng)新的關(guān)鍵。從事研究的人誰都想創(chuàng)新，那么怎樣實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新？他認(rèn)為最重要的是首先必須具備敢想的創(chuàng)新性思維。毛主席說“不怕做不到，就怕想不到”，有些人可能要批判這句話，但這句話對(duì)科研工作者非常重要，實(shí)際上所有創(chuàng)新成果的取得都是這一思想的體現(xiàn)，這也始終貫穿于他的科研活動(dòng)之中。試想一下，想都不敢想的事，還怎么做得出來？其次，有了思想還需要有敏銳的目光、誠(chéng)實(shí)而又嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲袘B(tài)度；還有一點(diǎn)必須強(qiáng)調(diào)的是，要有很強(qiáng)的心理素質(zhì)，因?yàn)榭蒲泄ぷ髦兴龅降拇蠖鄶?shù)是失敗、挫折、困難和打擊，沒有良好的心理素質(zhì)很有可能會(huì)半途而廢。最后，還要有很好的運(yùn)道，運(yùn)道不佳萬事難成，這種機(jī)遇不是每個(gè)人都能碰到的，關(guān)鍵是要有敏銳的判斷力，抓住它。這些也是楊永華從事科研工作20多年的感受。

一種觀念獨(dú)到新穎

科研之外，楊永華還承擔(dān)了復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院的教學(xué)工作，在學(xué)生的日常培養(yǎng)過程中，他亦有自己獨(dú)到的觀念。

首先，他認(rèn)為學(xué)生遲早要走上社會(huì)、建立家庭成為社會(huì)的一份子，所以他對(duì)學(xué)生的培養(yǎng)，主要是培養(yǎng)他們的獨(dú)立能力，包括生活能力、社會(huì)適應(yīng)能力和工作上的創(chuàng)新能力，使學(xué)生順利融入社會(huì)、服務(wù)社會(huì)。

其次，由于時(shí)代不同，現(xiàn)在已很難從書面材料評(píng)判一個(gè)學(xué)生的優(yōu)劣，所以他面試學(xué)生一般不問書面材料上的東西，不看考分不看畢業(yè)學(xué)校，而是重點(diǎn)考察個(gè)人創(chuàng)新精神、實(shí)踐能力和心理素質(zhì)，學(xué)生進(jìn)來以后他也是從這幾方面培訓(xùn)他們。當(dāng)然，這樣做對(duì)導(dǎo)師的壓力更大了，除科研外，導(dǎo)師需要付出更多的精力和心血。

最后，他還談到了對(duì)素質(zhì)教育的看法。他認(rèn)為素質(zhì)教育實(shí)際上很簡(jiǎn)單，就是個(gè)人修養(yǎng)、責(zé)任心和工作能力的教育，絕對(duì)不是面面俱到什么都會(huì)的超人教育。毛主席的“德智體”全面發(fā)展，其內(nèi)涵就是講素質(zhì)教育，可是現(xiàn)在國(guó)內(nèi)已幾乎聽不到“德智體”了，或者說是理解歪了。反而現(xiàn)在美國(guó)的教育更像是遵照毛主席的“德智體”全面發(fā)展了。一直以來，講“德”就是講政治上積極上進(jìn)，各個(gè)學(xué)校在這一點(diǎn)上的實(shí)踐也就是走走過場(chǎng)，“德”不光是政治正確，還包含社會(huì)責(zé)任心和行為規(guī)范，具體而言譬如誠(chéng)信也是“德”的一部分。而談到“智”，他認(rèn)為很重要的一點(diǎn)是實(shí)際技能及創(chuàng)新的能力，絕不是指文憑和學(xué)歷?，F(xiàn)在學(xué)生大多數(shù)是獨(dú)生子女，家長(zhǎng)一方面期望孩子成龍成風(fēng)，寄予極大的期望，另一方面又忽視孩子的能力培養(yǎng)，只要求讀書好，所以形成了許多學(xué)生高分低能，普遍做事不主動(dòng)，事情做一半無聲無息地走了，可是他們又有一個(gè)特點(diǎn)，就是接受新事物很快。

因此，針對(duì)這些變化了的國(guó)情，楊永華認(rèn)為這就要求導(dǎo)師實(shí)施“個(gè)性化”調(diào)教，就像個(gè)性化治療一樣，對(duì)每個(gè)學(xué)生采取不同的教育方案，所以作為導(dǎo)師不應(yīng)只想把學(xué)生培養(yǎng)成愛因斯坦式的人才，有些也能培養(yǎng)成魯班式的人才。