方昱 祝德秋

（上海市同濟(jì)醫(yī)院 上海 200065）

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)已成為全球住院患者的主要?dú)⑹?。原?lái)，藥物代謝過(guò)程中所引起的不良反應(yīng)還沒有得到足夠的重視，本文就藥物代謝過(guò)程中的差異產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因作一綜述。

1 藥物在肝臟代謝的過(guò)程

藥物代謝是指藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，即藥物的生物轉(zhuǎn)化，它是藥物個(gè)體差異最主要的因素。藥物在體內(nèi)的代謝主要經(jīng)歷兩步反應(yīng)，第一步稱為I相反應(yīng)，是藥物被氧化、還原或水解為極性更大的代謝物的過(guò)程，因此I相反應(yīng)又稱為官能團(tuán)反應(yīng)，I相反應(yīng)主要由細(xì)胞色素P450酶（CYP450酶）系催化，其在肝細(xì)胞中含量最高，可將親脂性藥物轉(zhuǎn)化為可被腎臟消除的極性化合物。I相反應(yīng)是藥物在體內(nèi)代謝的關(guān)鍵一步，因?yàn)槠渫ǔＪ撬幬镌隗w內(nèi)消除的限速步驟，可影響藥物的生物利用度，而藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異往往是由于參與代謝的CYP450酶活性存在較大個(gè)體差異所致。第二步稱為Ⅱ相反應(yīng)，在此反應(yīng)中，藥物及其代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合后隨尿或膽汁排出體外，因此Ⅱ相反應(yīng)又稱結(jié)合反應(yīng)，是真正的解毒途徑，包括糖苷結(jié)合、硫酸化、甲基化、乙?；?、氨基酸結(jié)合、谷胱甘肽結(jié)合、脂肪酸結(jié)合、縮合等反應(yīng)。催化Ⅱ相反應(yīng)的酶系較多，重要的酶系有：葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）、N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶（NAT）、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）、轉(zhuǎn)磺酶（ST）等。

1.1 I相代謝過(guò)程中引起的不良反應(yīng)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如帶有某些官能團(tuán)，往往更易產(chǎn)生有毒代謝產(chǎn)物，引起毒性不良反應(yīng)。例如，氯霉素對(duì)造血系統(tǒng)的毒性反應(yīng)是其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。產(chǎn)生這種毒性是由于氯霉素在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化時(shí)先將取代苯環(huán)上的硝基還原為氨基，氨基然后氧化為有毒代謝產(chǎn)物，因而可產(chǎn)生骨髓抑制，長(zhǎng)久應(yīng)用可破壞造血系統(tǒng)，導(dǎo)致再生障礙性貧血[1]。氯氮平是非典型抗精神病藥物，其主要不良反應(yīng)為減少有免疫功能的白細(xì)胞、粒細(xì)胞的產(chǎn)生[2]，這是因?yàn)槁鹊皆诖x轉(zhuǎn)化時(shí)脫去氮上甲基，成為去甲氯氮平，后者可攻擊免疫系統(tǒng)的生物大分子，從而表現(xiàn)對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性。

有些藥物帶有幾個(gè)可代謝的基團(tuán)，由于參與代謝的CYP450酶活性存在較大個(gè)體差異導(dǎo)致藥物可通過(guò)不同代謝途徑生成不同代謝產(chǎn)物，而不同代謝產(chǎn)物具有截然不同的藥理活性或毒性，使患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜化。非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥舒林酸代謝轉(zhuǎn)化時(shí)既可氧化，也可還原。代謝氧化途徑產(chǎn)生砜化合物，失去消炎鎮(zhèn)痛作用；還原途徑產(chǎn)生硫化合物，有高度消炎鎮(zhèn)痛作用?；颊邇蓷l途徑的酶活力有所不同，導(dǎo)致服用舒林酸后消炎鎮(zhèn)痛的效應(yīng)也不一。舒林酸可造成血小板減少癥，可能是其代謝產(chǎn)物引起的免疫反應(yīng)導(dǎo)致了血小板的破壞。目前已有多篇報(bào)道[3-6]建立了人體內(nèi)主要的4種CYP450代謝酶（CYP2D6、2C9、3A4，2C19）活性測(cè)定方法，如了解藥物代謝所需的CYP450酶系，通過(guò)對(duì)不同患者酶活性的測(cè)定臨床個(gè)體化給藥，將大大降低I相代謝過(guò)程中引起的藥品不良反應(yīng)。

1.2 Ⅱ相反應(yīng)中代謝酶的個(gè)體差異引起的不良反應(yīng)

葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）能夠催化各種親脂性苷元底物與葡醛酸結(jié)合，葡萄糖醛酸苷的形成，是藥物和內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合反應(yīng)的最重要的形式，可以催化藥物、類固醇和甲狀腺激素的葡萄糖醛酸化，對(duì)致癌物具有代謝解毒作用，葡醛酸結(jié)合反應(yīng)是體內(nèi)最廣泛的結(jié)合反應(yīng)。人體肝微粒體葡萄糖醛酸化代謝率個(gè)體差異很大。迄今已鑒定17種人在底物選擇性和酶活性方面有一定的差異，亞家族成員亦具有遺傳多態(tài)性[7]。歷史上發(fā)生過(guò)“灰嬰癥”這一嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，這是因?yàn)槿狈?duì)UGT活性會(huì)受個(gè)體發(fā)育影響的了解，給新生兒用氯霉素后而造成的[8]。對(duì)于外源性物質(zhì)，UGT對(duì)許多藥物如嗎啡、乙酰水楊酸和非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）等進(jìn)行解毒，但有些情況下也使物質(zhì)具有毒理上的活性，從而產(chǎn)生毒性不良反應(yīng)。如6-葡醛酸嗎啡的麻醉作用要較嗎啡強(qiáng)100倍，若該產(chǎn)物的清除能力下降將導(dǎo)致麻醉作用的延長(zhǎng)，有增加不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。還有，NSAIDs的乙酰葡醛酸化能與哺乳動(dòng)物的宿主蛋白作用，導(dǎo)致免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的過(guò)敏和其他不良反應(yīng)。

乙?；D(zhuǎn)移酶催化的乙?；磻?yīng)需要乙酰CoA作輔因子。芳胺和磺酰胺類都有乙?；磻?yīng)，催化該類反應(yīng)的是N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）。由于藥酶大多受多態(tài)性基因的控制，存在著種族、年齡及性別的差異[9]，于是人群中就出現(xiàn)了快（強(qiáng)）代謝者和慢代謝者之分。研究表明[10]，抗結(jié)核藥異煙肼所致的肝損害主要發(fā)生在快乙?；x的人群中，異煙肼的代謝產(chǎn)物單乙酰肼具有肝毒性，在快乙?；x的人群中，異煙肼被迅速代謝，造成單乙酰肼在肝中大量堆積，可造成肝細(xì)胞壞死。而在慢乙?；x的人群中，異煙肼代謝緩慢，在體內(nèi)蓄積，容易引起周圍神經(jīng)炎[11]。而磺胺在氨基氮上乙?；纬啥阴；a(chǎn)物。乙酰-磺胺比母體藥物水溶性?。ㄟ@一點(diǎn)引起了特別的關(guān)注），早期磺胺的腎毒性即由于在腎中的這些結(jié)合物引起。

谷胱甘肽被認(rèn)為是體內(nèi)清除具潛在毒性的親電性化合物的保護(hù)性化合物。一般許多藥物本身或經(jīng)過(guò)I相代謝后成為強(qiáng)極性化合物，與谷胱甘肽反應(yīng)形成非毒性結(jié)合物。催化上述反應(yīng)的酶為谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GSTs），谷胱甘肽結(jié)合物不僅可以起解毒作用，也可以活化藥物，生成的谷胱甘肽結(jié)合物進(jìn)一步代謝后能產(chǎn)生引起毒性的活性物質(zhì)，如對(duì)苯二酚和溴苯通過(guò)苯醌-谷胱甘肽結(jié)合物引起了細(xì)胞的變化而產(chǎn)生中毒性腎損害。

在人體內(nèi)有多種類型的結(jié)合反應(yīng)和大量的結(jié)合反應(yīng)酶。葡醛酸結(jié)合反應(yīng)是含羥基等官能團(tuán)的化合物在葡醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）催化下生成水溶性的β-D-葡萄糖醛酸苷，分泌到尿液或膽汁中。N-葡醛酸結(jié)合反應(yīng)及其引起的不良反應(yīng)正受到廣泛重視。硫酸化反應(yīng)也是一種重要的結(jié)合反應(yīng)，轉(zhuǎn)磺酶（ST）是一個(gè)基因超家族，包括酚轉(zhuǎn)磺酶、雌激素轉(zhuǎn)磺酶以及羥基類固醇轉(zhuǎn)磺酶等。ST酶在人類中具有功能上顯著的基因多態(tài)性。 N-乙?；磻?yīng)能修飾許多蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)許多生理功能，NAT的多態(tài)性與個(gè)體的腫瘤尤其相關(guān)。谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)具有解毒作用，催化谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)的酶為谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶，通過(guò)測(cè)定同工酶表達(dá)的類型和底物專屬性可以研究GSTs在耐藥性上的復(fù)雜作用。此外，還有甲基化反應(yīng)、氨基酸結(jié)合反應(yīng)、脂肪酸結(jié)合反應(yīng)和縮合反應(yīng)等，在II相代謝中發(fā)揮著各種作用，但同時(shí)在代謝過(guò)程中也會(huì)引起一些肝腎損害的毒性不良反應(yīng)[12]，應(yīng)當(dāng)引起足夠的重視。

1.3 藥物代謝性相互作用引起的不良反應(yīng)

肝藥酶遺傳多態(tài)性和藥物通過(guò)肝藥酶的干擾而影響另一個(gè)藥物的代謝也是引起臨床藥物不良反應(yīng)的主要原因。體內(nèi)存在大量的酶能將藥物代謝成不同的產(chǎn)物，這些酶中許多具有重疊的底物專屬性，也能代謝內(nèi)源性化合物。因此，在藥物以及內(nèi)源性化合物之間極可能競(jìng)爭(zhēng)同一個(gè)酶，或是多種酶競(jìng)爭(zhēng)同一個(gè)底物，或是兩個(gè)藥物競(jìng)爭(zhēng)同一種酶。另外，控制這些酶表達(dá)的基因又常常具有遺傳多態(tài)性，這些相互作用和變化是藥物毒性不良反應(yīng)的基礎(chǔ)。

藥物代謝性相互作用主要發(fā)生在肝臟，若聯(lián)合用藥后在代謝過(guò)程中由酶抑或酶促反應(yīng)及競(jìng)爭(zhēng)性代謝作用而使藥物的治療作用減弱或不良反應(yīng)增強(qiáng)，則屬有害的藥物代謝性相互作用。如免疫抑制劑環(huán)抱素A主要通過(guò)肝臟的P450酶系代謝，肝藥酶抑制劑酮康唑、西米替丁、地爾硫卓及紅霉素等均可減慢其代謝，使血藥濃度升高[13]，產(chǎn)生嚴(yán)重肝腎毒性。胃動(dòng)力藥西沙比利通過(guò)細(xì)胞色素P450酶系中的CYP3A4進(jìn)行代謝，若同時(shí)使用能抑制此酶的藥物，可導(dǎo)致西沙比利血藥濃度升高，從而使患者QT間期顯著延長(zhǎng)而導(dǎo)致心律失常，甚至引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常而致死[14]。這些藥物包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素；三唑類抗真菌藥，如酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、氟康唑；抗精神病藥，如氟西汀、奈法唑酮、舍曲林；抗菌藥，如諾氟沙星、甲硝唑及葡萄柚汁等。應(yīng)禁止本品與引起QT間期延長(zhǎng)的藥物同時(shí)服用，如奎尼丁、胺碘酮、索他洛爾、阿米替林、馬普替林、吩噻嗪、匹莫齊特、阿司咪唑和特非那定等。調(diào)脂藥辛伐他汀的代謝酶也是CYP3A4，紅霉素、維拉帕米可使辛伐他汀血藥濃度增加3倍，葡萄柚汁可使辛伐他汀Cmax增加9倍，AUC增加16倍，使其代謝產(chǎn)物辛伐他汀酸的Cmax和AUC增加7倍，使辛伐他汀的不良反應(yīng)大大增加[15]。又如美多洛爾與卡托普利聯(lián)用時(shí)，由于二者競(jìng)爭(zhēng)同一代謝酶而使主要在肝臟代謝的美多洛爾血藥濃度升高，故一藥聯(lián)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)美多洛爾血藥濃度以避免不良反應(yīng)發(fā)生[16]。

在藥物治療過(guò)程中除非必須，否則應(yīng)盡量避免代謝性相互作用的藥物聯(lián)用，當(dāng)某種藥物必須與肝藥酶抑制劑聯(lián)用或聯(lián)用的藥物競(jìng)爭(zhēng)同一藥酶時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，適當(dāng)減少用量以避免血藥濃度過(guò)高而引發(fā)不良反應(yīng)，常見的肝藥酶抑制劑除前述者尚有氯霉素、別嘌醇和環(huán)丙沙星等。

2 結(jié)語(yǔ)

目前，臨床應(yīng)用的藥物其代謝途徑一般均較明確，參與的藥物代謝酶以及該酶的誘導(dǎo)劑、抑制劑均已知曉。因此，如臨床醫(yī)生掌握此方面相關(guān)知識(shí)，發(fā)現(xiàn)可疑的不良反應(yīng)時(shí)，可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)作出正確的判斷并及時(shí)加以處理。當(dāng)然，機(jī)體對(duì)大多數(shù)治療藥物的反應(yīng)實(shí)際上是多基因產(chǎn)物綜合作用的結(jié)果，這些都增加了藥物臨床應(yīng)用的復(fù)雜性，但更重要的因素還是藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、受體和藥物作用靶點(diǎn)的基因多態(tài)性。隨著人類基因組計(jì)劃的進(jìn)展，基因芯片技術(shù)、高通量篩選等可以從疾病、藥物兩個(gè)角度對(duì)生物體的多個(gè)參量同時(shí)進(jìn)行研究，可能成為指導(dǎo)合理用藥的最佳選擇。

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