樊偉 丁峰

（1. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎臟科 上海 200040；2. 江蘇省宜興市人民醫(yī)院腎內(nèi)科 宜興 214200）

本文報道1例慢性乙型肝炎患者服用阿德福韋酯后發(fā)生Fanconi綜合征及文獻復(fù)習(xí)情況。

1 病史摘要

一女性患者，25歲，因“反復(fù)四肢麻木、抽搐半年余”于2011年9月18日入住我院腎臟科。該患者于2011年3月在無明顯誘因下出現(xiàn)四肢麻木（伴輕度抽搐、乏力，無神志不清），持續(xù)約半小時后自行緩解；2011年8-9月又多次出現(xiàn)上述癥狀。每次發(fā)作至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查電解質(zhì)均示血鉀濃度在3 mmol/L左右，經(jīng)靜脈內(nèi)補鉀后好轉(zhuǎn)。入我院前在外院查血鉀濃度為3.1 mmol/L、血氯濃度為111 mmol/L、血磷濃度為0.713 mmol/L。給予10%枸櫞酸鉀每日3次、每次口服10 ml治療，后患者未再有上述癥狀明顯發(fā)作。

為進一步明確患者的低血鉀、低血磷病因收住入院。患者既往有乙型肝炎“大三陽”史多年（具體不詳），2008年開始服用阿德福韋酯10 mg/d治療，期間多次查肝功能均正常。患者否認高血壓、糖尿病史，否認其它藥物、中藥、化工原料接觸史。入院體格檢查，血壓為110/70 mmHg；神清、精神可；心、肺功能未示明顯異常，腹部無陽性體征；全身骨組織及骨關(guān)節(jié)無壓痛，肌力V級、肌張力正常。入院主要實驗室檢查結(jié)果：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、甲狀腺功能和腎素、血管緊張素I、血管緊張素II、醛固酮水平以及血氣分析均正常；血尿酸濃度為122 μmol/L、血鉀濃度為3.1 mmol/L、血鈉濃度為142 mmol/L、血氯濃度為109 mmol/L、二氧化碳結(jié)合力（CO2CP）為24 mmol/L、血鈣濃度為2.18 mmol/L、血磷濃度為0.77 mmol/L?；颊咄Ｓ描蹤此徕浨暗哪驒z查結(jié)果：尿鉀量為47.9 mmol/24 h、尿鈣量為8.3 mmol/24 h、尿磷量為17.2 mmol/24 h、尿總蛋白量為0.16 g/24 h；尿酸化功能檢查結(jié)果：pH為6.23、HCO3-濃度為30.864 mEq/L、可滴定酸（TA）濃度為31.752 mEq/L、NH4+濃度為61.128 mEq/L。停用枸櫞酸鉀3 d后尿檢查結(jié)果：尿鈣量為7.6 mmol/24 h、尿糖量為1 mmol/24 h、尿鉀量為28.4 mmol/24 h、尿磷量為11.4 mmol/24 h、尿總蛋白量為0.21 g/24 h、尿β2-微球蛋白量為22.1 mg/L、尿α1-微球蛋白量為71.9 mg/L；抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、抗可溶性抗原（ENA）均陰性，抗核抗體（ANA）呈陽性、滴度1∶100、均質(zhì)顆粒型。肝炎免疫指標(biāo)：乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）陽性、乙型肝炎病毒表面抗體（HBsAb）陰性、乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）陽性、乙型肝炎病毒e抗體（HBeAb）陰性、乙型肝炎病毒核心抗體（HBcAb）陽性、HBcAb-免疫球蛋白（Ig）M陰性、乙型肝炎病毒（HBV）DNA定量＜103拷貝/ml；腹部B超檢查：肝、膽、胰、脾、雙腎、輸尿管、膀胱、雙側(cè)腎上腺均未見明顯異常。

2 診斷和治療

患者服用阿德福韋酯10 mg/d治療乙型肝炎3年余，后出現(xiàn)反復(fù)的四肢麻木伴抽搐癥狀。輔助檢查見存在低血磷、高尿磷、低血鉀、高尿鉀、低血尿酸、近端腎小管酸中毒和腎小管性蛋白尿現(xiàn)象，提示出現(xiàn)近端腎小管聯(lián)合功能缺陷，診斷為阿德福韋酯相關(guān)Fanconi綜合征。給予枸櫞酸鉀口服治療Fanconi綜合征，同時用替比夫定0.6 g/d替代阿德福韋酯治療乙型肝炎。12周后查血磷濃度為0.90 mmol/L、血鉀濃度為4.1 mmol/L、血氯濃度為102 mmol/L、CO2CP為24.4 mmol/L；監(jiān)測肝功能正常，HBV DNA定量＜103拷貝/ml?；颊呶丛俪霈F(xiàn)上述四肢麻木伴抽搐癥狀，即上述診斷成立。

3 討論

本例患者服用阿德福韋酯3年后出現(xiàn)反復(fù)的肢體麻木伴抽搐癥狀，并發(fā)現(xiàn)有低血磷、低血鉀、低血尿酸和近端腎小管聯(lián)合功能障礙現(xiàn)象，停藥后逐漸緩解且血鉀、血磷水平逐漸恢復(fù)正常，支持了為阿德福韋酯相關(guān)Fanconi綜合征的診斷。

Fanconi綜合征是廣泛的近端腎小管功能異常引起的氨基酸、葡萄糖、磷酸鹽、碳酸氫鹽和其他溶質(zhì)隨尿排泄過多而導(dǎo)致的一種臨床綜合征，臨床表現(xiàn)包括酸中毒、電解質(zhì)紊亂、維生素D缺乏、骨軟化癥和發(fā)育不良等[1]。

阿德福韋酯是一種口服核苷酸類似物，最早試用于治療艾滋病。在治療艾滋病的臨床研究中，阿德福韋酯的治療劑量為60或120 mg/d，有較好的抗人免疫缺陷病毒（HIV）活性，但常見腎臟毒性。其中，治療24周后，近1/3的患者會出現(xiàn)輕、中度腎功能異常，主要表現(xiàn)為血清肌酐水平升高和血磷水平降低；治療48周后，這兩項腎毒性指標(biāo)的發(fā)生率分別上升至50%和6l%[2]。由于確認有腎毒性，阿德福韋酯隨后終止了用于抗HIV的臨床試驗。但在抗HIV的研究中發(fā)現(xiàn)，低劑量的阿德福韋酯有抗HBV活性作用且對耐拉米夫定的HBV感染有效，同時腎毒性和不良反應(yīng)明顯減少。2004年在歐洲進行的一項多中心、隨機、對照、前瞻性研究在500余例慢性乙型肝炎患者中評價了不同劑量阿德福韋酯（10 和30 mg/d）治療48周后對腎功能的影響，結(jié)果顯示低血磷（血磷濃度＜0.65 mmol/L）發(fā)生率在阿德福韋酯30 mg治療組為16%，明顯高于阿德福韋酯l0 mg治療組的3%和安慰劑組的6%；阿德福韋酯30 mg治療組的低血磷嚴(yán)重程度也明顯高于阿德福韋酯10 mg組和安慰劑組，其中5例患者的血磷濃度＜0.5 mmo/L、l例患者的血磷濃度＜0.3 mmol/L。但阿德福韋酯10 mg治療組和安慰劑組在低血磷發(fā)生率及其嚴(yán)重程度上的差異卻無統(tǒng)計學(xué)意義[3]。不過，此后的研究發(fā)現(xiàn)，使用阿德福韋酯10 mg/d治療較長時間后也會導(dǎo)致近端腎小管損害，使患者出現(xiàn)Fanconi綜合征及低血磷性骨軟化癥。復(fù)習(xí)文獻[4-10]發(fā)現(xiàn)，此類情況均發(fā)生在亞裔人群，包括中國人、中國裔柬埔寨人、韓國人和日本人中，共有11例，其中10例為近2年報道，男性有9例，發(fā)病年齡為32～74歲，服用阿德福韋酯16～64個月后出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)疼痛，查血磷水平見輕度降低，在0.49～0.68 mmol/L之間。鑒于此，判斷阿德福韋酯導(dǎo)致的腎毒性可能存在種族特異性并可能更容易發(fā)生于男性中。

阿德福韋酯導(dǎo)致腎小管損害的機制尚未完全明確。Ahmad[11]的研究發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯對近端腎小管有直接的毒性作用。腎小管上皮細胞膜上的陰離子轉(zhuǎn)運蛋白-1（HOAT-1）介導(dǎo)著近端腎小管上皮細胞從血液中主動吸收阿德福韋酯，而多藥耐藥蛋白-2（MRP-2）介導(dǎo)近端腎小管上皮細胞將阿德福韋酯排泄至尿液中。HOAT-1的過表達和（或）MRP-2的低表達均可導(dǎo)致阿德福韋酯在近端腎小管上皮細胞中的積聚，而高濃度的阿德福韋酯會抑制線粒體DNA合成，嚴(yán)重時可致腎小管上皮細胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，導(dǎo)致Fanconi綜合征甚至低血磷性骨軟化癥[12]。

因此，目前主張乙型肝炎患者在服用阿德福韋酯治療期間無論劑量大小均應(yīng)定期進行相關(guān)檢查如血鉀、血磷和血鈣水平等，以監(jiān)測是否發(fā)生Fanconi綜合征和低血磷性骨軟化癥。一旦發(fā)生，即應(yīng)減量或換用其它抗病毒藥物，并補充枸櫞酸鉀及中性磷；如出現(xiàn)低磷性骨軟化癥，還需補充鈣劑及維生素D。經(jīng)此處理，患者的腎小管損害一般可于8～24周后逐漸恢復(fù)且血磷水平升至正常。結(jié)合文獻報道及本例的診治過程可以看出，阿德福韋酯導(dǎo)致的Fanconi綜合征存在劑量依賴性、時間依賴性及可逆性，停藥后腎小管重吸收功能可逐漸恢復(fù)、預(yù)后良好。中國是乙型肝炎大國，阿德福韋酯的臨床應(yīng)用較廣泛，但現(xiàn)推薦的10 mg/d劑量可能并不適用于亞裔人群、尤其是男性。不過，阿德福韋酯用于亞裔人群的合適劑量還需長期臨床觀察和深入研究。

[1]Bichet DG. Inherited disorders of the renal tubule [M]//Brenner BM, Levine SA, eds. Brenner & Retcor’s the kidney.8th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier Science Health Science div, 2008: 1390-1393.

[2]Kahn J, Lagakos S, Wulfsohn M, et al. Eff i cacy and safety of adefovir dipivoxil with antiretroviral therapy: a randomized controlled trial [J]. J Am Med Assoc, 1999, 282(24): 2305-2312.

[3]Izzedine H, Hulot JS, Launay-Vacher V, et al. Renal safety of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B: two double-blind, randomized, placebo-controlled studies [J].Kidney Int, 2004, 66(3): 1153-1158.

[4]Tamori A, Enomoto M, Kobayashi S, et al. Add-on combination therapy with adefovir dipivoxil induces renal impairment in patients with lamivudine-refractory hepatitis B virus [J]. J Viral Hepat, 2010, 17(2): 123-129.

[5]Wong T, Girgis CM, Ngu MC, et al. Hypophosphatemic osteomalacia after low-dose adefovir dipivoxil therapy for hepatitis B [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(2): 479-480.

[6]Girgis CM, Wong T, Ngu MC, et al. Hypophosphataemic osteomalacia in patients on adefovir dipivoxil [J]. J Clin Gastroenterol, 2011, 45(5): 468-473.

[7]Law ST, Li KK, Ho YY, et al. Nephrotoxicity, including acquired Fanconi’s syndrome, caused by adefovir dipivoxil – is there a safe dose? [J]. J Clin Pharm Ther, 2012, 37(2): 128-131.

[8]趙海芹, 韓文梅. 阿德福韋酯致腎損害2例[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志, 2010, 12(3): 213-214.

[9]孫曉方, 張化冰. 阿德福韋酯導(dǎo)致低血磷性骨軟化癥1例并文獻復(fù)習(xí)[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2011, 50(9): 754-757.

[10]陳新征, 李霞. 阿德福韋酯致腎小管病2例[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志, 2011, 13(1): 51-52.

[11]Ahmad M. Abacavir-induced reversible Fanconi syndrome with nephrogenic diabetes insipidus in a patient with acquired immunodef i ciency syndrome [J]. J Postgrad Med, 2006,52(4): 296-297.

[12]Izzedine H, Launay-Vacher V, Deray G, et al. Antiviral druginduced nephrotoxicity [J]. Am J Kidney Dis, 2005, 45(5):804-817.