沈志祥

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 上海 200025）

第一代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）的出現(xiàn)改變了慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）患者的治療模式，顯著延長了患者的生存時間。大部分慢性期CML患者在接受甲磺酸伊馬替尼一線治療后能夠獲得良好療效，但是仍有部分患者未獲得滿意療效。目前，對于這部分患者，第二代TKIs如尼洛替尼（nilotinib）是主要的推薦治療藥物。那么，在甲磺酸伊馬替尼治療后如未獲得滿意療效，轉(zhuǎn)換治療的最佳時機是什么？如何使患者的獲益最大化？本文將對這些問題進行探討。

1 甲磺酸伊馬替尼治療指南、療效評定標(biāo)準(zhǔn)及現(xiàn)狀分析

根據(jù)2009年歐洲白血病網(wǎng)（ELN）推薦[1]，甲磺酸伊馬替尼一線治療慢性期CML患者的總體療效可分為療效滿意、療效欠佳和治療失敗。①療效滿意：在3個月時達到完全血液學(xué)緩解（CHR）；6個月時至少達到部分細胞遺傳學(xué)緩解（PCyR）；12個月時達到完全細胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）；18個月時達到主要分子生物學(xué)緩解（MMR）；或任何時間疾病穩(wěn)定或MMR改善。②療效欠佳：在3個月時無任何細胞遺傳學(xué)緩解（CyR）；6個月時未達到PCyR；18個月時未達到MMR；或任何時間失去MMR或發(fā)生突變。③治療失?。涸?個月時未達到CHR；6個月時沒有任何CyR；12個月時未達到PCyR；18個月時未達到CCyR；或在任何時間失去CHR、CCyR和發(fā)生突變等。

在接受甲磺酸伊馬替尼治療后，雖然大部分患者可顯著獲益，但仍有相當(dāng)比例的患者不能獲得滿意療效?！案蓴_素和STI571國際隨機研究（IRIS研究）”8年隨訪數(shù)據(jù)[2]顯示，雖然在甲磺酸伊馬替尼治療后總生存（OS）率達到85%，但是有17%的患者從未達到CCyR，約15%的患者在獲得CCyR后最終丟失，還有約5%的患者對甲磺酸伊馬替尼不耐受。因此，至少1/3的患者未獲得滿意療效。

如果患者未獲得滿意療效，則依然存在疾病進展風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)，如果進展至加速或急變期，患者的中位生存時間不到1年[3-4]。因此，對于甲磺酸伊馬替尼治療失敗或療效欠佳的患者，需要考慮轉(zhuǎn)換其他替代治療，以得到最大獲益。

2 在血液學(xué)失敗前換用尼洛替尼療效更佳

如果治療失敗，則表示患者不可能從甲磺酸伊馬替尼治療獲得良好預(yù)后。“IRIS研究”[5]發(fā)現(xiàn)，12個月時未獲得PCyR患者的疾病進展幾率顯著增加，累積CCyR獲得率僅為24%，在8年時有37%的患者進展至加速或急變期。一旦發(fā)生治療反應(yīng)喪失或疾病進展，患者的7年OS率降低50%。因此，NCCN[6]、ELN和《中國慢性髓系白血病診斷與治療指南》[7]等均推薦甲磺酸伊馬替尼治療失敗的慢性期CML患者應(yīng)該換用第二代TKI如尼洛替尼治療。

Anand等[8]研究顯示，甲磺酸伊馬替尼治療失敗的患者換用尼洛替尼療效顯著。在該研究中，對甲磺酸伊馬替尼耐藥或不耐受的費城染色體陽性慢性期CML成人患者接受尼洛替尼治療。相對于達沙替尼的“START-C研究”[9]，該研究入組標(biāo)準(zhǔn)更為嚴格，其不耐受患者在入組時要求未達到主要細胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）。研究發(fā)現(xiàn)，48個月時有78%的患者仍然存活，57%無進展生存（PFS）。結(jié)果表明，尼洛替尼二線治療能夠顯著提高甲磺酸伊馬替尼治療失敗患者的生存獲益。

該研究亞組分析顯示，患者應(yīng)該在血液學(xué)失敗以前及時換用尼洛替尼治療，以保證獲益的最大化?；€存在CHR的患者PFS率為71%，而基線喪失CHR的患者僅為49%（P=0.001）。分析還發(fā)現(xiàn)，無論患者在基線時存在敏感突變還是不敏感突變，在隨訪48個月時兩組OS相似（P=0.804），表明即使是存在尼洛替尼不敏感突變的患者，亦有可能從尼洛替尼治療中獲益。

3 療效欠佳更接近于治療失敗

研究[10]發(fā)現(xiàn)，與療效滿意相比，療效欠佳更接近于治療失敗。療效欠佳患者的無事件生存（EFS）率和無失敗生存（FFS）率顯著降低。因此，對于療效欠佳的患者應(yīng)予更多關(guān)注，積極探討治療反應(yīng)的繼續(xù)提高方法。

根據(jù)ELN指南，18個月時只獲得CCyR、但未獲得MMR屬于療效欠佳。Hughes等[11]發(fā)現(xiàn)，18個月時獲得MMR是影響臨床結(jié)局的關(guān)鍵因素，患者的EFS和PFS更佳。18個月時獲得MMR患者的EFS率顯著更高，達到95%，而僅獲得CCyR患者的EFS為86%。18個月時獲得MMR患者的7年P(guān)FS為99%，未獲得MMR患者的PFS為90%。此外，與最佳緩解患者相比，有更多的療效欠佳患者喪失治療反應(yīng)。獲得MMR患者喪失CCyR的概率僅為3%，而僅獲得CCyR的患者喪失反應(yīng)的概率則高達26%。可見，僅獲得CCyR的患者喪失治療反應(yīng)的風(fēng)險更高。Marin等[12]研究亦得到了類似結(jié)果。

基于上述研究結(jié)論，2012年第2版《NCCN CML指南》刪除了獲得療效欠佳的患者維持原有治療方案的建議，不再推薦療效欠佳患者繼續(xù)使用甲磺酸伊馬替尼400 mg/d治療。那么，對于療效欠佳患者，如何才能提高治療反應(yīng)、改善患者生存呢？

4 轉(zhuǎn)用尼洛替尼治療可獲得更深層次的分子學(xué)緩解

研究[13]表明，甲磺酸伊馬替尼一線治療療效欠佳的慢性期CML患者換用尼洛替尼治療可以獲得更深層次的疾病緩解。相對于轉(zhuǎn)用尼洛替尼，增加甲磺酸伊馬替尼劑量顯然不是一個很好的選擇。根據(jù)“ENESTnd延伸試驗”[14]結(jié)果，甲磺酸伊馬替尼組中94例包含療效欠佳的患者接受甲磺酸伊馬替尼加量治療，隨訪3年證實56%患者沒有得到任何獲益。

“ENESTcmr研究”[15]表明，療效欠佳患者換用尼洛替尼治療可得到更多分子學(xué)獲益。相對于MMR，達到完全分子學(xué)緩解（CMR）是未來的治療目標(biāo)，患者可以達到疾病治療的“安全港”，疾病不再進展，并有可能成功中止治療?！癊NESTcmr研究”入組了甲磺酸伊馬替尼治療≥2年未獲得CMR的慢性期CML患者，隨機給予尼洛替尼（每日2次、每次400 mg）和甲磺酸伊馬替尼治療。結(jié)果顯示，尼洛替尼組患者有75%獲得MMR，而甲磺酸伊馬替尼組僅為35.7%（P＝0.006）。尼洛替尼組有33%的患者獲得CMR（BCR/ABL≤0.003 2%），甲磺酸伊馬替尼組僅為16.5%，尼洛替尼組的CMR獲得率是甲磺酸伊馬替尼組的2倍（P=0.008）。研究還發(fā)現(xiàn)，在隨機分組后，尼洛替尼組的BCR/ABL比率呈平穩(wěn)下降，而甲磺酸伊馬替尼組則處于反復(fù)的波動狀態(tài)[9]。換用尼洛替尼治療，BCR/ABL水平可持續(xù)下降，患者可獲得更深層次的疾病緩解。

5 小結(jié)

綜上所述，甲磺酸伊馬替尼治療失敗的患者時刻處于疾病進展風(fēng)險中，換用尼洛替尼治療后獲益顯著，并且應(yīng)該在血液學(xué)失敗之前及早換用。療效欠佳介于療效滿意和治療失敗之間，但更接近于治療失敗，患者發(fā)生事件以及治療失敗的風(fēng)險很大，而轉(zhuǎn)用尼洛替尼治療后能夠獲得更深層次的分子學(xué)反應(yīng)。因此，甲磺酸伊馬替尼一線治療未達到療效滿意的患者應(yīng)該及早換用尼洛替尼治療，以實現(xiàn)獲益的最大化。

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