丁倩倩 陳勤奮

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院血液科 上海 200040）

20世紀60年代，美國費城的學(xué)者發(fā)現(xiàn)在慢性髓性白血?。╟hronic myeloid leukemia, CML）患者體內(nèi)存在一種t(9;22)的異常染色體，命名為費城染色體（Philadelphia chromosome, Ph染色體）。20世紀80年代證實，t(9;22)可形成bcr-abl融合基因；90年代又證實，該融合基因是CML發(fā)病的根源，其編碼的BCR-ABL融合蛋白具有異常高的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase, PTK）活性，而這正是細胞惡性轉(zhuǎn)化所必需的。于是，人們設(shè)想能否通過阻滯PTK活性來治療CML[1-3]。隨后，一個研究小組合成了一種對ABL PTK具有高度特異性抑制作用的2-苯氨嘧啶衍生物CGP 57148B[4-9]。CGP 57148B后又被稱為STI571，其于1998年6月開始進行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，1999年12月在第41屆美國血液學(xué)年會上報告了試驗結(jié)果。STI571的作用靶點主要為各種ABL、干細胞因子受體c-Kit（CD117）和血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）3種[3]。2001年2月，諾華（Novartis）公司向美國FDA遞交了STI571的上市申請；2001年5月，美國FDA僅用2個半月的時間就加速批準了該申請[10]。STI571的通用名為甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）、商品名為格列衛(wèi)（Gleevec），用于治療急變期、加速期或α-干擾素治療失敗的慢性期CML患者。2002年2月，美國FDA又加速批準甲磺酸伊馬替尼治療不能手術(shù)切除和（或）轉(zhuǎn)移的成人惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（gastrointestinal stromal tumors, GIST）患者[11]。2003年3月，美國FDA批準甲磺酸伊馬替尼用于CML的一線治療[12]；2003年5月，美國FDA又批準甲磺酸伊馬替尼治療Ph染色體陽性的兒童CML患者[13]。2006年，美國FDA還批準甲磺酸伊馬替尼用于治療Ph染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）患者，甲磺酸伊馬替尼聯(lián)合化療遂成為Ph染色體陽性ALL的一線治療方案[14]。

1 已寫入相關(guān)治療指南或共識的臨床應(yīng)用

1.1 治療CML

甲磺酸伊馬替尼被美國FDA批準用于CML的一線治療后，美國國家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）便隨即更新了其《CML臨床實踐指南》[15]。在過去的10年中，由于有了甲磺酸伊馬替尼，CML已經(jīng)從一種致命疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N慢性疾病。在不斷更新的NCCN最新版《CML臨床實踐指南》中，甲磺酸伊馬替尼仍然是推薦的一線用藥[16]。中國國家食品與藥品監(jiān)督管理局（State Food and Drug Administration,SFDA）也于2002年4月批準了甲磺酸伊馬替尼在中國上市[3]。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE）、英國血液學(xué)標準委員會（British Committee for Standards in Hematology, BCSH）和歐洲白血病協(xié)作網(wǎng)（European Leukemia Net, ELN）等均推薦標準劑量的甲磺酸伊馬替尼即每日1次口服400 mg一線治療CML[17]。在中國《慢性髓性白血病治療專家共識（2010年版）》[18]和《中國慢性髓系白血病診斷與治療指南（2011年版）》[19]中，推薦的慢性期CML首選治療方案為甲磺酸伊馬替尼每日1次口服400 mg，既往未使用過酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）的加速期或急變期患者則首選甲磺酸伊馬替尼每日1次口服600 mg治療。

1.2 治療GIST

GIST是消化道最常見的起源于間葉組織的惡性腫瘤。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，原癌基因c-Kit突變產(chǎn)生的PTK信號傳導(dǎo)通路的激活可能是GIST發(fā)病的重要分子機制，而c-Kit在GIST細胞中有高度表達。這一重要發(fā)現(xiàn)最終催生了甲磺酸伊馬替尼靶向治療GIST時代的到來[20]。

在甲磺酸伊馬替尼問世前，手術(shù)切除是根治GIST的唯一方法，無法手術(shù)切除或切除后又復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者的預(yù)后通常很差[20-21]。2001年，Joensuu等[22]首次嘗試用甲磺酸伊馬替尼治療1例晚期GIST患者并見明顯療效；隨后，包括最引人矚目的代號為B2222試驗[23]在內(nèi)的多項國際多中心研究發(fā)現(xiàn)，甲磺酸伊馬替尼治療晚期GIST的療效明顯。2002年，甲磺酸伊馬替尼被美國FDA批準用于晚期或轉(zhuǎn)移性GIST的治療。2004年，歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)學(xué)會（European Society for Medical Oncology,ESMO）頒布了《關(guān)于GIST診療的歐洲共識》；2007年，NCCN頒布了新的《GIST診療臨床實踐指南》。我國也于2007年頒布了《胃腸間質(zhì)瘤內(nèi)科治療共識》[24]。這些指南或共識均推薦甲磺酸伊馬替尼每日口服400 mg為治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST的一線用藥。至于治療的持續(xù)時間，ESMO推薦為6～12個月，NCCN推薦為3～6個月，中國則推薦對可切除的原發(fā)性GIST患者為≤6個月，對復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或不可切除的原發(fā)性GIST患者為6～12個月[25]。2008年12月，美國FDA又批準甲磺酸伊馬替尼用于成人GIST切除術(shù)后的輔助治療[20]。同年，NCCN指南開始推薦甲磺酸伊馬替尼用于GIST術(shù)后輔助治療，并建議高?；颊咝g(shù)后至少用藥12個月[20]。2008年版中國專家共識的推薦為：對中危GIST患者，應(yīng)至少使用甲磺酸伊馬替尼輔助治療1年；對高危GIST患者，應(yīng)至少用藥2年[26]。2009年，ESMO也首次推薦甲磺酸伊馬替尼為GIST術(shù)后輔助治療藥物，用藥時間為 1 年[27]。

2011年，在美國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會上報告了一項甲磺酸伊馬替尼輔助治療GIST的Ⅲ期開放性、多中心、隨機臨床試驗（代號為“SSGXVIII/AIO研究”）結(jié)果[28]。該研究顯示，與接受甲磺酸伊馬替尼治療12個月的患者相比，使用甲磺酸伊馬替尼治療36個月能顯著提高患者的5年無病生存率和總生存率。因此，使用甲磺酸伊馬替尼治療3年可能成為有復(fù)發(fā)風(fēng)險的GIST患者的新標準輔助治療方案[29]。

1.3 治療Ph染色體陽性的ALL

甲磺酸伊馬替尼上市不久即也被用于Ph染色體陽性ALL的治療，結(jié)果同樣顯示有顯著療效。數(shù)項較大樣本量的臨床試驗顯示，與單用化療相比，使用化療聯(lián)合甲磺酸伊馬替尼每日口服400～600 mg治療不僅能提高患者的緩解率和生存率，而且越早治療的效果越好。甲磺酸伊馬替尼對不能很好耐受化療的老年P(guān)h染色體陽性ALL患者的益處更為明顯[14]。在2012年頒布的NCCN和我國的ALL診療指南中，甲磺酸伊馬替尼每日口服400～600 mg均被推薦聯(lián)合化療用于Ph染色體陽性ALL患者的誘導(dǎo)、鞏固強化和維持治療[30]。

1.4 治療黑色素瘤

黑色素瘤是臨床上較為常見的皮膚黏膜和色素膜惡性腫瘤，c-Kit基因突變是黏膜黑色素瘤和皮膚黑色素瘤的獨立預(yù)后不良因素，其突變率為10.8%[31-32]。在我國進行的一項迄今規(guī)模最大的針對c-Kit突變黑色素瘤患者的Ⅱ期臨床研究中，43例晚期黑色素瘤患者經(jīng)接受甲磺酸伊馬替尼治療，結(jié)果6個月的無病生存率為36.7%，中位無病生存期為3.5個月，1年生存率達51.0%，中位總生存期達14個月。因此，《中國黑色素瘤診治指南（2011年版）》已推薦甲磺酸伊馬替尼為有c-Kit突變或擴增的晚期黑色素瘤患者的治療藥物(Ⅱ類證據(jù))[31]。

2 尚未寫入相關(guān)治療指南或共識的臨床應(yīng)用

2.1 治療慢性嗜酸性粒細胞白血病和高嗜酸性粒細胞綜合征

嗜酸性粒細胞增多主要包括繼發(fā)性、克隆性和特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多。慢性嗜酸性粒細胞白血?。╟hronic eosinophilic leukemia, CEL）是一類罕見的髓系惡性嗜酸性粒細胞增殖性疾病，系由嗜酸性前體細胞克隆性增生而引起外周血、骨髓及周圍組織嗜酸性粒細胞持續(xù)增多所致，在伴有PDGFR-α重排、PDGFR-β重排或成纖維細胞生長因子受體-1（f i broblast growth factor receptors-1）重排時診斷為CEL，無這些重排時則診斷為非特指（not otherwise specif i ed）CEL或高嗜酸性粒細胞綜合征（hypereosinophilic syndrome, HES）。CEL和HES的臨床表現(xiàn)相似，需通過分子生物學(xué)和細胞遺傳學(xué)技術(shù)才能區(qū)分這兩種疾病。FIP1L1-PDGFR-α融合基因是與CEL相關(guān)的最常見重現(xiàn)性分子遺傳學(xué)異常，PDGFR的重排會導(dǎo)致受體酪氨酸激酶分子調(diào)控機制及信號傳導(dǎo)通路的持續(xù)性激活、由此促進異常造血細胞的克隆性增殖[33]。由于PDGFR是甲磺酸伊馬替尼的作用靶點之一，故甲磺酸伊馬替尼有望成為用于此類骨髓增殖性疾病的治療選擇之一[34-36]。

2001年，Schaller等[37]首次報道了使用甲磺酸伊馬替尼治療1例HES患者的情況。該患者經(jīng)每日口服甲磺酸伊馬替尼100 mg治療，4 d后獲血液學(xué)完全緩解，35 d后外周血嗜酸粒細胞水平恢復(fù)正常。甲磺酸伊馬替尼治療Ph染色體陽性CML的劑量為每日口服400 mg，而治療PDGFR重排的CEL患者時僅需每日口服100 mg且短期內(nèi)即可達到血液學(xué)和分子遺傳學(xué)的雙重緩解，但需要長期維持治療[34]。

2.2 治療骨髓纖維化、肺纖維化、系統(tǒng)性硬化癥、婦科腫瘤和甲狀腺癌等

在使用甲磺酸伊馬替尼治療CML過程中，臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)其還能有效緩解CML患者伴發(fā)的骨髓纖維化。隨后，更多的臨床和實驗室證據(jù)顯示，甲磺酸伊馬替尼對多種組織或器官纖維化有治療作用。在纖維化形成過程中有多種因子參與，其中與甲磺酸伊馬替尼相關(guān)的因子主要有血小板衍生生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子 -β（transforming growth factor-β, TGF-β）。 甲 磺 酸 伊馬替尼能抑制PDGFR的酪氨酸激酶和TGF-β信號傳導(dǎo)通路上的c-ABL，從而抑制纖維化過程[38]。目前已有使用甲磺酸伊馬替尼治療骨髓纖維化、肺纖維化、系統(tǒng)性硬化癥、晚期隆突性皮膚纖維肉瘤（dematof i brosarcoma protuberans）等的報道[39-47]。許多婦科腫瘤如卵巢癌、宮頸癌等因高表達c-Kit和PDGFR，故甲磺酸伊馬替尼也成為這些腫瘤化療的聯(lián)合用藥[48]。此外，還見有甲磺酸伊馬替尼治療伴巨大淋巴結(jié)腫的竇性組織增生癥（sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy）[49]、甲狀腺癌[50]的報道。

3 結(jié)語

甲磺酸伊馬替尼上市10余年來，一方面明顯改善了CML等患者的生存和預(yù)后，另一方面也觀察到部分患者對其不能耐受或出現(xiàn)了耐藥。第二代TKIs達沙替尼（dasatinib/Sprycel）、尼洛替尼（nilotinib/Tasigna）和波舒替尼（bosutinib/Bosulif）已分別于2006年、2007年和2012年獲準上市，用于對甲磺酸伊馬替尼耐藥或不能耐受的患者[51]，但仍有5%～20%的患者因發(fā)生T315I突變而對上述所有TKIs耐藥。第三代TKI ponatinib（商品名Iclusig）可有效克服由T315I突變所介導(dǎo)的耐藥，2012年12月已獲美國FDA加速批準，用于治療成人耐藥的CML和Ph染色體陽性的ALL患者。由于有了甲磺酸伊馬替尼等TKIs，包括某些致命類型的白血病在內(nèi)的惡性腫瘤正在轉(zhuǎn)變?yōu)榭芍斡蚩煽刂频穆约膊　?/p>

[1]田紅, 周淑云. STI571的研究進展及啟示[J]. 國外醫(yī)學(xué)——輸血及血液學(xué)分冊, 2001, 24(4): 304-306.

[2]郝長來, 王建祥. 酪氨酸激酶抑制劑STI571靶向治療Bcr-Abl+白血病研究[J]. 國外醫(yī)學(xué)——輸血及血液學(xué)分冊,2002, 25(1): 5-8.

[3]孫忠實, 朱珠, 韓風(fēng)英. 酪氨酸激酶抑制劑——伊馬替尼[J]. 中國藥學(xué)雜志, 2003, 38(1): 69-71.

[4]Buchdunger E, Zimmermann J, Mett H, et al. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative [J]. Cancer Res, 1996,56(1): 100-104.

[5]Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells [J]. Nat Med, 1996, 2(5): 561-566.

[6]Deininger MW, Goldman JM, Lydon N, et al. The tyrosine kinase inhibitor CGP 57148B selectively inhibits the growth of BCR-ABL-positive cells [J]. Blood, 1997, 90(9): 3691-3698.

[7]Carroll M, Ohno-Jones S, Tamura S, et al. CGP 57148,a tyrosine kinase inhibitor, inhibits the growth of cells expressing BCR-ABL, TEL-ABL, and TEL-PDGFR fusion proteins [J]. Blood, 1997, 90(12): 4947-4952.

[8]Gambacorti-Passerini C, le Coutre P, Mologni L, et al.Inhibition of the ABL kinase activity blocks the proliferation of BCR/ABL+leukemic cells and induces apoptosis [J]. Blood Cells Mol Dis, 1997, 23(3): 380-394.

[9]Dan S, Naito M, Tsuruo T. Selective induction of apoptosis in Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia cells by an inhibitor of BCR-ABL tyrosine kinase,CGP 57148 [J]. Cell Death Differ, 1998, 5(8): 710-715.

[10]Arnold K. After 30 years of laboratory work, a quick approval for STI571 [J]. J Natl Cancer Inst, 2001, 93(13): 972.

[11]Radford IR. Imatinib. Novartis [J]. Curr Opin Investig Drugs,2002, 3(3): 492-499.

[12]Gleevec approved for first-line treatment of CML [J/OL].FDA Consumer Magazine, 2003, 37(2): 5 [2003-04-30].http://permanent.access.gpo.gov/lps1609/www.fda.gov/fdac/departs/2003/203_upd.html#gleevec.

[13]FDA approves Gleevec for pediatric leukemia [J/OL]. FDA Consumer Magazine, 2003, 37(4): 6 [2003-08-30]. http://permanent.access.gpo.gov/lps1609/www.fda.gov/fdac/departs/2003/403_upd.html#gleevec.

[14]秘營昌. 費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病的靶向治療[J]. 國際輸血及血液學(xué)雜志, 2011, 34(4): 301-304.

[15]O’Brien SM, Kantarjian H, Radich J. Update: Chronic Myelogenous Leukemia Clinical Practice Guidelines [J]. J Natl Compr Canc Netw, 2003, 1(Suppl 1): S29-S40.

[16]National Comprehensive Cancer Network (NCCN).NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myelogenous Leukemia. Version 2. 2013 [EB/OL]. [2012-12-19]. http://guide.medlive.cn/guideline/3848.

[17]江浩, 黃曉軍. 慢性髓性白血病臨床診療指南與中國實踐[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2010, 30(1): 32-34.

[18]王建祥. 慢性髓性白血病治療專家共識（2010年版）[J].中華血液學(xué)雜志, 2010, 31(3): 214-216.

[19]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會. 中國慢性髓系白血病診斷與治療指南（2011年版）[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2011, 32(6): 426-432.

[20]蔣偉忠. 胃腸間質(zhì)瘤伊馬替尼輔助治療新進展[J]. 中國新藥雜志, 2011, 20(17): 1657-1660.

[21]沈琳, 李健. 胃腸間質(zhì)瘤在靶向治療時代面臨的挑戰(zhàn)[J].中國胃腸外科雜志, 2012, 15(3): 204-207.

[22]Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor [J]. N Engl J Med, 2001,344(14): 1052-1056.

[23]Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors [J]. N Engl J Med, 2002, 347(7): 472-480.

[24]胃腸間質(zhì)瘤內(nèi)科治療共識[J]. 中華腫瘤雜志, 2007, 29(11):875-877.

[25]曹暉, 汪明. 胃腸道間質(zhì)瘤的規(guī)范化治療[J]. 中華消化外科雜志, 2011, 10(6): 405-408.

[26]中國胃腸道間質(zhì)瘤診斷治療共識（2008年版）[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2009, 14(8): 746-754.

[27]Casali PG, Blay JY, ESMO/CONTICANET/EUROBONET Consensus Panel of Experts. Gastrointestinal Stromal Tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis,Treatment and Follow-up [J]. Ann Oncol, 2010, 21(Suppl 5):v98-v102.

[28]Joensuu H, Eriksson M, Hartmann J, et al. Twelve versus 36 months of adjuvant imatinib (IM)as treatment of operable GIST with a high risk of recurrence: final results of a randomized trial (SSGXVIII/AIO)[J]. J Clin Oncol, 2011,29(suppl): Abstr LBA1.

[29]林歡, 楊露璐, 陳觀娣, 等. 2011年臨床腫瘤學(xué)重大進展——美國臨床腫瘤學(xué)會年度報告[J]. 循證醫(yī)學(xué), 2012,12(1): 6-22.

[30]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會, 中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會. 中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療專家共識[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2012, 33(9): 789-792.

[31]CSCO黑色素瘤專家委員會. 中國黑色素瘤診治指南（2011年版）[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2012, 17(2): 159-171.

[32]斯璐，郭軍. 新版中國黑素瘤診治指南解讀[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2012, 17(2): 172-173.

[33]鄭方英, 魏永強, 孫海燕, 等. 伊馬替尼治療慢性嗜酸性粒細胞白血病1例并文獻復(fù)習(xí)[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2010,49(11): 974-976.

[34]葉靜嫻, 鹿全意, 洪秀理, 等. 低劑量甲磺酸伊馬替尼治療慢性嗜酸性粒細胞白血病2例[J]. 臨床薈萃, 2010,25(14): 1275-1276.

[35]Wechsler ME, Fulkerson PC, Bochner BS, et al. Novel targeted therapies for eosinophilic disorders [J]. J Allergy Clin Immunol, 2012, 130(3): 563-571.

[36]Cogan E, Roufosse F. Clinical management of the hypereosinophilic syndromes [J]. Expert Rev Hematol, 2012,5(3): 275-289.

[37]Schaller JL, Burkland GA. Case report: rapid and complete control of idiopathic hypereosinophilia with imatinib mesylate[J]. Med Gen Med, 2001, 3(5): 9.

[38]嚴青然, 鮑春德. 甲磺酸伊馬替尼：一種潛在的抗纖維化藥物[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2010, 14(5): 352-354.

[39]蔣瑛, 高彥榮. 甲磺酸伊馬替尼治療骨髓纖維化[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2005, 11(2): 181-182.

[40]馬洪兵, 鄧承祺. 伊馬替尼在Ph-的慢性骨髓增殖性疾病中的應(yīng)用[J]. 國外醫(yī)學(xué)——輸血及血液學(xué)分冊, 2005,28(5): 436-438.

[41]蔡穎. 肺纖維化的藥物治療進展[J]. 世界臨床藥物, 2008,29(1): 17-19.

[42]謝建豐, 陳偉, 何振華. 特發(fā)性肺纖維化治療進展[J]. 中華現(xiàn)代醫(yī)藥雜志, 2012, 14(10): 124-127.

[43]劉心娟, 李夢濤, 曾小峰. 伊馬替尼在系統(tǒng)性硬化癥的應(yīng)用前景[J]. 中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志, 2011, 5(2):132-137.

[44]Distler JH, Distler O. Tyrosine kinase inhibitors for the treatment of fibrotic diseases such as systemic sclerosis:towards molecular targeted therapies [J]. Ann Rheum Dis,2010, 69(Suppl 1): i48-i51.

[45]朱建華, 李秋文, 肖文. 甲磺酸伊馬替尼治療晚期隆突性皮膚纖維肉瘤的臨床研究[J]. 中華腫瘤雜志, 2011, 33(6):470-473.

[46]王春萌, 師英強, 張如明, 等. 伊馬替尼治療隆突性皮膚纖維肉瘤1例并文獻復(fù)習(xí)[J]. 中國癌癥雜志, 2012, 22(1):78-80.

[47]王春萌, 羅志國, 陳勇, 等. 伊馬替尼治療隆突性皮膚纖維肉瘤肺轉(zhuǎn)移附2例報道[J]. 中國癌癥雜志, 2012, 22(9):711-713.

[48]馮磊, 田曉予. 伊馬替尼在婦科腫瘤中的研究進展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2010, 16(13): 1967-1970.

[49]張戈, 尹青松, 左文麗, 等. 伊馬替尼聯(lián)合α-干擾素治療Rosai-Dorfman病1例[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2010, 31(10):708-709.

[50]Perez CA, Santos ES, Arango BA, et al. Novel molecular targeted therapies for refractory thyroid cancer [J]. Head Neck, 2012, 34(5): 736-745.

[51]馬培奇. 慢性骨髓性白血病治療藥物及其市場發(fā)展趨勢[J]. 上海醫(yī)藥, 2011, 32(1): 25-26.