劉淑萍，劉娟娟

（河北聯(lián)合大學，河北 唐山 063000）

藥物微膠囊作為一種理想的緩釋控釋、靶向劑型的研究始于20 世紀50 年代。微囊具有保護藥物免受環(huán)境條件的影響，掩蓋異味和顏色，降低毒性，改善物質(zhì)的可加工性和穩(wěn)定性，延緩或控制囊芯材的釋放，將不可混的化合物隔離等功能。藥物微囊化技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用日漸廣泛，微囊已成功地應(yīng)用于中成藥制劑的研究。針對不同的藥物選擇不同的囊材和制備工藝具有重大意義。常用的傳統(tǒng)方法包括界面聚合法、復(fù)凝聚法、噴霧干燥法、包結(jié)絡(luò)合法等。但是這些傳統(tǒng)的方法在微囊制備過程中，往往會遇到有機溶媒如氯仿、二氯甲烷等，對于特殊性質(zhì)藥物如蛋白類藥物穩(wěn)定性有很大影響。由于不耐高溫，遇到重金屬及有機物易變性等特點，蛋白類藥物微膠囊化方法受到了很大限制。蛋白類藥物微膠囊化方法多采用復(fù)凝聚法，但需考慮乳化劑種類、用量，油相的選擇和油水相比例，投藥量、環(huán)境溫度以及攪拌速度等許多因素，操作復(fù)雜，而且存在有機溶劑殘留等缺點。因此國內(nèi)外學者開始研究新的制備微囊的方法。高壓靜電噴射法因裝置簡單、操作方便以及避免了有機溶劑的使用等優(yōu)點得到了國內(nèi)外研究人員的重視。

1 藥物微囊制備技術(shù)

1.1 藥物微囊簡介

藥物微囊化技術(shù)是指將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹成直徑為1 500μm 的藥庫型微型膠囊。微囊技術(shù)最先由美國威斯康星大學的渥斯特教授發(fā)明，他采用空氣懸浮法制備了微囊，并成功地運用于藥物的包衣[1]。根據(jù)藥物和囊材的性質(zhì)以及對微囊化釋放性能、粒徑、靶向性的不同要求，采用物理機械、物理化學、化學等方法，將藥物微囊化，制成分散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑和注射劑等不同的劑型，從而研發(fā)出療效更顯著的新藥[2]。

1.2 微囊化技術(shù)方法

微囊制備方法很多，據(jù)統(tǒng)計約有200 多種[3]。制備藥物微囊可根據(jù)藥物、囊材的理化性質(zhì)，以及所需粒度與釋放性能的不同而選擇不同的微囊化方法[4]。

微囊化的方法根據(jù)原理可以分為化學法、物理化學法和物理機械法3 類?；瘜W法主要有界面縮聚法、輻射交聯(lián)。物理法主要有凝聚法、溶劑—非溶劑法、液中干燥法。物理機械法主要有噴霧干燥法、空氣懸浮法、真空蒸發(fā)沉積法、靜電結(jié)合法、擠壓法。其中常用的方法包括界面聚合法、復(fù)凝聚法、噴霧干燥法、包結(jié)絡(luò)合法等[5]。

此外，靜電自組裝技術(shù)[6]、超臨界流體技術(shù)[7]以及乳滴模板法[8]等也被應(yīng)用于藥物微囊的制備。

2 高壓靜電噴霧藥物微囊化技術(shù)

2.1 傳統(tǒng)微囊化工藝的局限性

（1） 對微囊化環(huán)境要求高。在傳統(tǒng)的微囊制備過程中，往往會加入有機溶媒如氯仿、二氯甲烷等從而使蛋白類藥物穩(wěn)定性降低。水溶性藥物微囊化的傳統(tǒng)方法主要有單凝聚法、液中干燥法、噴霧干燥法等[9]。單凝聚法需要調(diào)節(jié)溶液pH 和溫度，引入甲醛等有機溶劑。液中干燥法成囊過程中需要進行加熱減壓等操作步驟，較復(fù)雜。噴霧干燥法存在蒸發(fā)溫度高，活性物質(zhì)易失活，制得的微囊囊膜脆性大等缺點。

（2）粒徑調(diào)節(jié)范圍窄。微囊的粒徑直接影響到藥物的釋放和生物利用度，是微囊性能中重要的指標因素。傳統(tǒng)工藝由于其工藝特點，不能根據(jù)要求定量控制微囊的粒徑，調(diào)節(jié)粒徑的范圍比較窄或者不易調(diào)節(jié)。

2.2 高壓靜電噴霧微囊化的優(yōu)點

制備過程在直流高壓發(fā)生器的正負極板之間的電場中發(fā)生。噴槍懸于盛有固化液容器的液面上方一定距離處，使具有一定導電率的溶液克服黏滯力和表面張力噴射形成細小液滴噴霧，并在收集裝置中固化成囊[10]。Eri Sasaki 等人研究發(fā)現(xiàn)高壓靜電噴霧可以用于轉(zhuǎn)化酶微囊的制備，微囊囊殼薄且粒徑均勻[11]。

高壓靜電噴霧微囊化方法主要有以下優(yōu)點：

（1）避免使用有機溶劑。高壓靜電噴霧制備微囊避免使用傳統(tǒng)成囊法所需的有機溶媒，同時有利于提高多肽蛋白類藥物的穩(wěn)定性。

（2）室溫常壓條件。制備微囊過程一般在室溫常壓就可以達到成囊要求。

（3）粒徑大小易調(diào)節(jié)。靜電噴霧法制備微膠囊，成囊性好，粒徑均勻，無菌操作，并且可通過調(diào)節(jié)電壓控制微囊的粒徑到微米級[12]。薛偉明等人用靜電液滴工藝，通過減小原料液表面張力，增加電場強度并改善電場分布，制備了d ≤10μm 的蛋白質(zhì)微球載體[13]。陳愛政等人研究發(fā)現(xiàn)隨著電壓升高，使用不同型號的平針頭所制得的膠珠的平均粒徑均快速地減小[14]，因此，通過適當調(diào)節(jié)電壓、推進速度和更換針頭，可得到粒徑不同的微膠囊。

（4）實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。銳孔法具有反應(yīng)條件溫和，操作簡單，不使用有機溶劑等優(yōu)點，但是它不易大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)[15]。在銳孔法的基礎(chǔ)上施加電場可以加快成囊速度且減小粒徑，易實現(xiàn)規(guī)?；苽湮⒛?。

2.3 囊材與芯材的選擇

高壓靜電噴霧微膠囊化方法最常用的囊材是海藻酸鈉或是殼聚糖-海藻酸鈉等復(fù)合囊材[16 19]。高壓靜電法噴霧法主要用于多肽、蛋白等水溶性藥物以及細胞為芯材的微囊的制備[20 24]。

2.5 工藝過程分類

高壓靜電噴霧制備微囊的裝置主要包括噴霧裝置和接收裝置。據(jù)文獻記載[25 28]，高壓靜電噴霧方法制備海藻酸鈉微囊的工藝根據(jù)海藻酸鈉溶液滴入順序的不同分為以下2 種工藝：

（1）將海藻酸鈉與芯材混合置于噴霧裝置中，將固化液CaCl2置于接收裝置中。其中Ca2+與海藻酸鈉反應(yīng)形成海藻酸鈣膠珠。該工藝可以制備海藻酸鈣膠珠和液芯微囊。制備的海藻酸鈣膠珠可以經(jīng)檸檬酸鈉等液化內(nèi)芯得到液芯。如朱敏莉等人利用高壓靜電制備了海藻酸鈉-殼聚糖-海藻酸鈉液芯微囊。

（2） 將海藻酸鈉溶液置于噴霧裝置下方的接收裝置中，將芯材與CaCl2等置于噴霧裝置中。該工藝多用于制備液芯微囊。

3 展望

（1）高壓靜電噴霧法主要用于蛋白類及其他水溶性藥物微囊的制備，囊材主要是海藻酸鈉及其復(fù)合囊材。對于其他芯材和囊材的報道尚少，有待開發(fā)研究更多適合于高壓靜電噴霧微囊化的芯材和囊材。

（2）由于海藻酸鈉囊材的本身影響，粒徑一般都在10μm 以上，10μm 以下的微囊報道很少，有待于從改變電場分布以及液 體表面特性等方面減小微囊粒徑。

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