張 杰 張 梅 李 平

（安徽中醫(yī)學(xué)院·合肥 230038）

草酸鉑（Oxaliplatin）是繼順鉑（CDDP）和卡鉑（CBP）之后的第3代鉑類抗癌藥物。其抗腫瘤機(jī)制與其他鉑類一樣，以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)，阻斷其復(fù)制與轉(zhuǎn)錄［1］。它的抗癌譜和化學(xué)結(jié)構(gòu)同順鉑相似，但與順鉑無交叉耐藥，不同的是側(cè)鏈被二氨環(huán)己烷取代，這種化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變使草酸鉑的抗腫瘤活性增加，同時(shí)也改變了藥物的毒副作用。草酸鉑沒有順鉑的腎毒性,其血液系統(tǒng)毒性與卡鉑亦明顯不同。其對于胃腸道腫瘤療效突出，在卵巢癌和非霍奇金氏淋巴瘤的治療上也有較好的效果，是一種很有應(yīng)用前景的化療藥物。和順鉑相比它的毒副反應(yīng)輕微，但外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率極高達(dá)82.0%［2］，這也成為草酸鉑最具特征性的副反應(yīng)。歐洲Ⅲ期臨床報(bào)道奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/CF的神經(jīng)毒性發(fā)生率高達(dá)68.0%［3］。這種神經(jīng)毒性為劑量限制性毒性，其機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為是一種急性離子通道病變，草酸鹽可能通過影響鈣離子的螯合作用，改變神經(jīng)元電壓依賴的鈉離子通道［4］。由于目前尚無較規(guī)范的防治措施，從而限制了該藥的用藥劑量和臨床療效的進(jìn)一步發(fā)揮。因此，如何防治草酸鉑的神經(jīng)毒性已引起廣泛關(guān)注。

神經(jīng)毒性采用Levi標(biāo)準(zhǔn)分級，記錄各階段末梢神經(jīng)毒性的發(fā)生和程度。0級：正常；Ⅰ：感覺障礙和(或)麻木＜7天；Ⅱ級：感覺障礙和(或)麻木1～3周；Ⅲ級：感覺障礙和(或)麻木＞3周；Ⅳ級：感覺障礙和(或)麻木＞3周伴有功能障礙。

化療致神經(jīng)毒性作為腫瘤治療中出現(xiàn)的新問題，在中醫(yī)典籍中尚無明確記載，在辨證論治理論的指導(dǎo)下，許多中醫(yī)腫瘤學(xué)者在這一領(lǐng)域進(jìn)行了新的探索，認(rèn)為本病相當(dāng)于中醫(yī)“痹證”、“痿證”、“不仁”等病范疇。中醫(yī)理論認(rèn)為：人體正氣不足導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，《內(nèi)經(jīng)》云：“邪之所湊，其氣必虛”，化療藥毒進(jìn)一步損傷機(jī)體，而致氣虛推動(dòng)無力，血行不暢，緩慢澀滯，而成瘀血。血行瘀阻，四肢失養(yǎng)，而見指趾末端麻木、感覺減退，甚者口腔、咽喉部位感覺遲鈍等。近年中醫(yī)藥在草酸鉑所致神經(jīng)毒性的臨床防治上有不少進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 中藥內(nèi)治

1.1 益氣活血法

根據(jù)氣虛血瘀的病機(jī)，采用扶助正氣，活血通絡(luò)的藥物，以補(bǔ)陽還五湯和益氣理血風(fēng)愈湯為代表。楊兵等［5］將37例惡性腫瘤患者隨機(jī)分為2組，對照組單純采用含奧沙利鉑的化療方案；治療組在對照組治療基礎(chǔ)上，加用補(bǔ)陽還五湯加通絡(luò)藥治療。觀察兩組感覺神經(jīng)毒性發(fā)生情況，治療組較對照組外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率明顯減少，程度明顯減輕。梁學(xué)書［6］等84例患者分為2組，治療組加用益氣理血愈風(fēng)湯（藥物組成：生黃芪、當(dāng)歸、雞血藤、丹參、白芍、桃仁、紅花、川芎、秦艽、威靈仙、徐長卿）。兩組患者外周神經(jīng)毒性發(fā)生率的比較：治療組46例，發(fā)生神經(jīng)毒性18例，發(fā)生率為39.1%；對照組38例，發(fā)生神經(jīng)毒性30例，發(fā)生率為78.9%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 溫經(jīng)通脈法

依據(jù)神經(jīng)毒性癥狀遇寒加重的特點(diǎn)，發(fā)病機(jī)制考慮為陰寒凝滯，經(jīng)脈不暢，治以溫通。董雪等［7］采用加味黃芪桂枝五物湯防治草酸鉑所致神經(jīng)毒性20例，化療2個(gè)療程后行近期療效評價(jià)，有13例患者經(jīng)2個(gè)療程及其以上化療，可進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果：其中13例出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)為20.9%，且都為1級，未發(fā)現(xiàn)患者因神經(jīng)毒性反應(yīng)停藥，明顯低于國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道。朱寶龍［8］以溫經(jīng)湯內(nèi)服防治奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性，治療組全效22例，顯效10例，有效5例，無效3例，全效率55.1%，總有效率93.2%；以肌注甲鈷胺為對照組，對照組全效率25.1%，總有效率63.2%。兩組全效率及總有效率比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。蔣太生等［9］采用甘桂龍牡膠囊防治奧沙利鉑致神經(jīng)毒性：54例接受奧沙利鉑、5-氟脲嘧啶和亞葉酸鈣化療的胃腸道腫瘤患者，隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組給予甘桂龍牡膠囊治療，對照組未接受相應(yīng)的預(yù)防治療。結(jié)果：化療2、4和6周期后，治療組神經(jīng)毒性發(fā)生率均低于對照組，并且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 補(bǔ)益腎氣法

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，惡性腫瘤始于元?dú)饣惓＃瑑?nèi)生瘤毒，抗癌藥物以瘤毒為攻擊目標(biāo)，但對正氣也有損害作用，因此化療往往有“虛虛”之弊，陽氣益虛，陰寒凝滯，治以溫補(bǔ)助陽，祛寒止痛。劉海曄等［10］使用院內(nèi)制劑癌（復(fù)康1號（藥物組成：熟地黃、鹿角膠、白芥子、干姜、肉桂、麻黃、甘草、干漆、五靈脂、西洋參等）明顯減輕草酸鉑所致周圍神經(jīng)毒性。張汀榮等［11］以參附注射液聯(lián)合肉桂防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性，對照組僅用含奧沙利鉑的化療方案；治療組在對照組化療基礎(chǔ)上，在化療前均采用參附注射液靜脈滴注及肉桂水煎代茶飲。結(jié)果：治療組與對照組的神經(jīng)毒性總發(fā)生率分別為13.5%、55.6%。賴義勤等［12］采用健脾益腎法預(yù)防奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性27例，對照組神經(jīng)毒性發(fā)生率為50,3%，且有1例患者出現(xiàn)功能障礙，而治療組神經(jīng)毒性發(fā)生率為18.5%，無1例出現(xiàn)功能障礙。

2 中醫(yī)外治法

草酸鉑所致神經(jīng)毒性的主要表現(xiàn)為指趾末端麻木疼痛，病位在表，《瘍科綱要?論外治之藥》云：“發(fā)見于外，外治之藥物，尤為重要。凡輕淺之證，專持外治，固可以收全功，而危險(xiǎn)之大瘍，尤必賴外治得宜。”鄭海燕等［13］將100例應(yīng)用草酸鉑進(jìn)行常規(guī)化療并出現(xiàn)局部神經(jīng)毒性癥狀的患者。實(shí)驗(yàn)組采用云南白藥氣霧劑治療；對照組采用50%硫酸鎂濕敷的方法。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組有效率為98.0%，癥狀完全緩解的占52.0%。對照組癥狀部分改善。婁彥妮等［14］外用通絡(luò)散治療化療致周圍神經(jīng)毒性，30例患者手足麻木的癥狀明顯減輕，臨床癥狀持續(xù)時(shí)間明顯縮短，有效率為93.3%，治愈率為83.3%。王玉霞等［15］觀察溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀中藥外洗對奧沙利鉑慢性神經(jīng)毒性的改善作用，結(jié)論：溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀中藥外洗治療奧沙利鉑慢性神經(jīng)毒性療效肯定。唐玉英［16］采用如意金黃膏外敷治療奧沙利鉑化療后周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)，選擇應(yīng)用奧沙利鉑化療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)的患者，分為治療組（45例）和觀察組（40例），在常規(guī)應(yīng)用B族維生素的基礎(chǔ)上，治療組應(yīng)用自制如意金黃膏外敷，觀察組使用熱水袋熱敷，結(jié)果治療組療效明顯好于對照組。

3 小結(jié)

隨著草酸鉑臨床運(yùn)用范圍和劑量的拓展以及患者對生活質(zhì)量要求的提高，其所致神經(jīng)毒性引起更多的關(guān)注，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其毒性尚無規(guī)范的防治措施的前提下，中醫(yī)藥的獨(dú)特作用日顯突出。大多以補(bǔ)氣、活血、溫經(jīng)藥物為主，但對其藥理病理的研究，尚待深入。此外，目前對外用中藥治療草酸鉑所致的神經(jīng)毒性的研究還不多,值得繼續(xù)進(jìn)行研究。

當(dāng)然，目前還存在許多問題亟待解決，比如草酸鉑方案化療的病人對口服中藥耐受較差，多次外洗或外敷對住院病人可行性不高等等。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的非藥物治療，特別是針灸對脈絡(luò)不暢的治療有獨(dú)到療效，且無毒低創(chuàng)，可惜尚未見針灸治療草酸鉑所致神經(jīng)毒性的報(bào)道。此外目前的研究均為基于復(fù)方的臨床研究，缺乏對成方、單藥的藥理作用研究，也缺少基礎(chǔ)研究的支持。而且在這些研究中，我們很難作出橫向比較，這也緣于中醫(yī)的辨證論治。因此在防治上缺少標(biāo)準(zhǔn)化的治療，也很難標(biāo)準(zhǔn)化。雖然中醫(yī)藥防治研究還在初創(chuàng)探索階段，但通過進(jìn)一步的規(guī)范化研究，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在化療解毒增效方面的優(yōu)勢將會更好地發(fā)揮。

[1] Rixe O，Ortuzar W，Alvarez M，et a1.Oxaliplatin，tetraplatin，Cis-platin，and carboplatin ：spectrum of activity in drug-resistant cell lines and in the cell lines of the National Cancer Institute'sAnti-cancer Drug Screen panel[ J ] .Biochem Pharmacol，1996，52 ：1855.

[2] 周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[ M ] .北京 ：人民衛(wèi)生出版社，2003 ：396.

[3] Cassidy J，Misset JL. Oxaliplatin-related side effects：characteristicsand management[J] .Semin Oncol，2002，29（5 Suppl 15）：11-20.

[4] Gamelin E，Gamelin L，Bossi L，et a1.Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin nenrotoxicity ：current management and development of preventive measures[J] .Semin Oncol，2002，29（5 Snppl15）：21-33.

[5] 楊兵，梁翠微，杜均祥，等.補(bǔ)陽還五湯加味防治奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性19例療效觀察[J].新中醫(yī)，2007，39(6)：81-82.

[6] 梁學(xué)書陳明聰陳德連林琪，等.益氣理血愈風(fēng)湯防治奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)46例[J].中國中醫(yī)藥科技,2012，19（1）：35-36

[7] 董雪，張梅.加味黃芪桂枝五物湯防治草酸鉑所致神經(jīng)毒性觀察[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2006，18(6)：563-564.

[8] 朱寶龍.溫經(jīng)湯防治奧沙利鉑外周神經(jīng)毒性療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，17(34)：532.

[9] 蔣太生，王曉慶，徐行，等.甘桂龍牡膠囊防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性29例[J].陜西中醫(yī)，2010，31(1)：13-15.

[10] 劉海嘩，周潔.癌復(fù)康1號減輕草酸鉑所致周圍神經(jīng)毒性臨床觀察[J].河北中醫(yī)，2008，30(6)：597.

[11] 張汀榮，許晨，沈偉生，等.參附注射液聯(lián)合肉桂防治奧沙利鉑神經(jīng)毒性療效觀察[J].中國藥房，2006，17(20)：1570-1571.

[12] 賴義勤，陳乃杰，吳丹紅，等.健脾益腎法預(yù)防奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性27例[J].福建中醫(yī)藥，2009，40(5)：22.

[13] 鄭海燕，鄭輝宇，史麗民，李樹俠，等.云南白藥氣霧劑治療草酸鉑神經(jīng)毒性反應(yīng)的療效觀察[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2011,12(1)：59-60.

[14] 婁彥妮，賈立群，鄧海燕，等.外用通絡(luò)散治療奧沙利珀化療致周圍神經(jīng)毒性的臨床研究[J].北京中醫(yī)，2008，27(4)：258-260.

[15] 王玉霞，張霄峰.溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀中藥外洗治療奧沙利鉑慢性神經(jīng)毒性療效觀察[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，25(4)：528-529.

[16] 唐玉英.如意金黃膏治療奧沙利鉑化療后周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)的效果觀察[J].當(dāng)代護(hù)士，2009，10：59-60.