張紅霞，王 野，朱海英，胡以平

核受體作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的下游成員，直接作用于基因表達(dá)調(diào)控的相關(guān)元件，參與基因表達(dá)的調(diào)控，進(jìn)而干預(yù)干細(xì)胞的干性維持、自我更新、分化的方向和進(jìn)程。同時(shí)，其表達(dá)的異常也會(huì)引發(fā)各種疾病的發(fā)生，因此，核受體成為人為控制細(xì)胞增殖和分化行為的新靶標(biāo)。特別是隨著人們對(duì)核受體在臨床疾病研究和治療中的應(yīng)用前景的認(rèn)識(shí)加深，核受體在干細(xì)胞的增殖、分化和干性維持方面的作用的研究也日益受到重視，并取得了很多重要的進(jìn)展。

1 參與胚胎干細(xì)胞自我更新和分化調(diào)控的核受體

眾所周知，Oct4、Sox2、Nanog等轉(zhuǎn)錄因子是胚胎干細(xì)胞自我更新相關(guān)調(diào)控體系的核心元件，在胚胎發(fā)育的早期，三者以特定的模式表達(dá)[1-2]。目前鑒定的核受體很多都是參與這些基因的表達(dá)調(diào)控或與這些蛋白相互作用從而在胚胎發(fā)育、胚胎干細(xì)胞自我更新和分化調(diào)控中起作用的[3]。

1.1 LRH-1(liver receptor homolog-1) LRH-1屬于核受體亞家族V，表達(dá)于早期胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)和外胚層。目前研究發(fā)現(xiàn)在胚胎干細(xì)胞中，LRH-1與Nanog，Sox2可以形成共聚物；在小鼠胚胎外胚層LRH-1可與Oct4的啟動(dòng)子序列結(jié)合，調(diào)節(jié)Oct4的表達(dá)。LRH-1基因敲除小鼠的胚胎發(fā)育過(guò)程會(huì)于胚胎第7天中止[3]。LRH-1可增強(qiáng)Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc重編程的效果，并且可以代替Oct4，但是不可以替代Sox2、Klf4。經(jīng)LRH-1的突變體研究發(fā)現(xiàn)，LRH-1與DNA的結(jié)合位點(diǎn)對(duì)重編程十分關(guān)鍵，其配體對(duì)其結(jié)合部位無(wú)影響[4]。

1.2 Errs(estrogen-related receptor) Errβ參與小鼠胚胎干細(xì)胞的多能性的維持與調(diào)節(jié)。Errβ可以與Nanog結(jié)合來(lái)活化Oct4表達(dá)，參與干性和自我更新能力的維持，在ES細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Errβ甚至可以代替LIF的作用[5]。Esrrb在體細(xì)胞重編程中可以代替Klf4[6]。最新的研究進(jìn)一步提出Esrrb是一個(gè)Nanog的直接作用的靶基因，在多潛能細(xì)胞中可以代替Nanog作用[7]。

1.3 DAX-1(dosage-sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia critical region, on chromosome X, gene 1) DAX-1是在小鼠早期胚胎發(fā)育中獨(dú)立存在的重要的核受體，在小鼠胚胎細(xì)胞的多向分化潛能的維持中起著重要作用[8]。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其與Nanog一同對(duì)細(xì)胞行為進(jìn)行調(diào)節(jié)。DAX-1在STST3，Oct4介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控下，來(lái)維持胚胎干細(xì)胞的自我更新能力，同時(shí)可反饋抑制Oct4的轉(zhuǎn)錄活性[9]。

1.4 COUP-TF(chick ovalbumin upstream promoter-transcription factors) COUP-TF是進(jìn)化上十分保守的核受體，在血管發(fā)生、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、細(xì)胞分化、代謝穩(wěn)態(tài)等方面起到核心作用[10]。近期又發(fā)現(xiàn)，COUP-TF能維持細(xì)胞對(duì)維甲酸的敏感性，在胚胎干細(xì)胞中，COUP-TF的過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)Nanog的表達(dá)上調(diào)[11]。

另外，核受體GCNF(germ cell nuclear factor 1)與COUP-TF在細(xì)胞分化晚期表達(dá)不同，核受體GCNF在分化早期已經(jīng)表達(dá)上調(diào)。最近研究表明，GCNF與MBD2，MBD3和Dnmt1相互作用啟動(dòng)了Oct4基因的抑制和DNA甲基化[12]。

2 參與神經(jīng)干細(xì)胞分化及自我更新調(diào)控的核因子

神經(jīng)干細(xì)胞具有自我更新和分化為所有類型神經(jīng)細(xì)胞的能力。這里重點(diǎn)介紹的相關(guān)核受體(tailless homolog, TLX)、肝臟X受體(liver X receptor, LXR)和維甲酸受體(retinoic acid receptorβ, RARβ)等在神經(jīng)細(xì)胞分化調(diào)控中起著關(guān)鍵作用。

2.1 TLX受體 TLX受體是在成年哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中仍然表達(dá)的核受體，其在海馬齒狀回亞粒區(qū)、側(cè)腦室室下區(qū)高表達(dá)?，F(xiàn)已證明，在發(fā)育期和成熟期的大腦中，TLX受體在維持神經(jīng)干細(xì)胞自我更新中起著關(guān)鍵作用[13]。

TLX基因敲除小鼠的神經(jīng)祖細(xì)胞的數(shù)量和增殖能力會(huì)明顯下降，細(xì)胞周期延長(zhǎng)并過(guò)早地退出細(xì)胞周期，因而導(dǎo)致新皮層會(huì)顯著變薄。經(jīng)電穿孔導(dǎo)入外源siRNA對(duì)TLX基因進(jìn)行敲除，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞提前分化退出細(xì)胞周期[14]。成年TLX基因剔除小鼠的間腦會(huì)明顯縮小，并且出現(xiàn)嚴(yán)重的視網(wǎng)膜病變，表現(xiàn)出皮質(zhì)發(fā)育不全、邊緣系統(tǒng)受損、認(rèn)知障礙、不正常的社會(huì)行為，如攻擊性暴力。在進(jìn)行TLX基因轉(zhuǎn)染后，癥狀有所緩解[15]。 臨床中也發(fā)現(xiàn)，一些皮質(zhì)損傷和精神病患者的TLX基因發(fā)生了突變，這為此類疾病的早期篩查和治療提供了一種可行性方法。

研究還發(fā)現(xiàn)TLX基因與組蛋白脫氨酶HDAC5通過(guò)調(diào)節(jié)抑制分子基因p21和腫瘤抑制因子基因pten的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)自我更新的調(diào)節(jié)。破壞TLX-HDAC/LSD1的結(jié)合，也可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的分化，這為治療神經(jīng)退行性疾病提供了新的研究思路[16]。另外，研究發(fā)現(xiàn)TLX可激活Wnt-β-catenin信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖。TLX缺陷導(dǎo)致的細(xì)胞增殖缺陷可被β-catenin的表達(dá)所挽救[17]。最新的研究發(fā)現(xiàn)核受體TLX 在出生后神經(jīng)干細(xì)胞的激活中是必須的因子[18]。

2.2 維甲酸受體 RAR-RXR異二聚體是維甲酸受體，維甲酸與RAR結(jié)合后，會(huì)引起神經(jīng)干細(xì)胞的分化、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突延長(zhǎng)等。RAR和RXR各有3個(gè)亞型，分別有3個(gè)基因編碼(RARα, RARβand RARγ；RXRα, RXRβand RXRγ)。維甲酸通過(guò)活化相應(yīng)基因上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞信號(hào)分子、結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞的神經(jīng)向分化[19]。成年哺乳動(dòng)物大腦、小腦皮質(zhì)表達(dá)RARβ，其活化對(duì)維甲酸的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用必不可少。在體外，維甲酸通過(guò)活化RARβ來(lái)促進(jìn)突起延長(zhǎng)，從而修復(fù)坐骨神經(jīng)損傷、脊髓的損傷[20]。維甲酸受體特異表達(dá)于星型膠質(zhì)細(xì)胞和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，提示該受體與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展可能存在密切關(guān)系，因此對(duì)維甲酸受體的深入研究在相關(guān)疾病的治療方面將有重要意義[21]。

2.3 LXR受體 LXR受體是受體依賴型核受體，可被羥固醇所激活。LXR與羥固醇結(jié)合后與RXR形成異二聚體，進(jìn)而調(diào)整基因表達(dá)維持膽固醇的平衡和脂肪生成[22]。

近期發(fā)現(xiàn)，LXR在多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)生、發(fā)育中有著重要作用。LXR剔除可明顯影響中腦發(fā)育，LXR的過(guò)表達(dá)增強(qiáng)多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育，是其正常發(fā)育的必要的因子[23]。

另外，視黃醇類X受體(retinoid X receptor, RXRs)、生殖細(xì)胞核受體(germ cell nuclear factor 1, GCNF)、甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor, TRs)、過(guò)氧化物酶體增生物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptorγ, PPARγ)、糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor, GR)、雌激素受體(estrogen receptor, ER)和NUR相關(guān)受體1(NUR-related protein 1, NURR1)也被報(bào)道參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。

3 展望和結(jié)語(yǔ)

隨著人們對(duì)疾病的深入理解和治療手段的逐漸豐富，細(xì)胞的增殖和分化異常與疾病的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系。核受體作為調(diào)控基因表達(dá)的直接因素，與細(xì)胞增殖、分化的關(guān)系不容忽視，但要達(dá)到全面而深入地認(rèn)識(shí)這些特性并在臨床治療方面加以應(yīng)用，還需要做更多的研究。

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