卜東明

Graves 眼病(GO)也稱浸潤性突眼是Graves 病最常見的甲狀腺外表現(xiàn)，亦是一種難治的自身免疫性疾病。主要表現(xiàn)為畏光流淚、結(jié)膜充血水腫、眼球突出并活動(dòng)受限，重者眼瞼不能閉合，發(fā)生角膜潰瘍、感染甚至穿孔失明。嚴(yán)重GO 不僅影響患者容貌，而且可因暴露性角膜炎、復(fù)視、視神經(jīng)壓迫、視力損害等并發(fā)癥嚴(yán)重降低患者的生存質(zhì)量，增加家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)［1］?，F(xiàn)就Graves 眼病治療綜述如下。

1 糖皮質(zhì)激素

大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療療效可靠、副作用少，現(xiàn)已成為治療浸潤性突眼的首選方法［2］，常用甲潑尼松龍500 mg，每周1 次靜脈滴注，持續(xù)6 周后改為250 mg 每周1 次靜脈滴注，持續(xù)6 周。重癥患者可予以甲潑尼松龍500～1 000 mg，靜脈滴注沖擊治療，隔日1 次，連用1～2 周。大劑量甲潑尼松龍沖擊較常規(guī)口服強(qiáng)的松治療Graves 眼病其臨床療效上升，不良反應(yīng)明顯降低，但甲基強(qiáng)的松龍長期使用副作用較大［3］，應(yīng)予注意，劑量累積可引起嚴(yán)重肝損甚至死亡(發(fā)生率為0.8%)，值得警惕。

2 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療Graves 眼病頗有報(bào)道，大劑量甲潑尼龍聯(lián)合小劑量免疫抑制劑治療GO 臨床療效顯著提高，因?yàn)槁?lián)合免疫抑制劑鞏固治療減少了病情反復(fù)，所以減少了總的治療累積劑量，從而避免了糖皮質(zhì)激素副反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)生程度，提高了患者對治療的耐受性，且由于免疫抑制劑為小劑量，并未增加明顯其他不良反應(yīng)，治療顯效率增加［4］?？傊涣挤磻?yīng)較常規(guī)口服激素治療相比有所下降，因此認(rèn)為是值得臨床廣泛應(yīng)用的治療方法。具體方法為:甲潑尼松龍1 000 mg 靜脈滴注，隔日1 次，3 次為1 個(gè)療程，每月1次，給予3 次沖擊治療;甲氨喋呤7.5～10.0 mg，每周1 次口服;同時(shí)酌情給予安體舒通及丹參對癥治療，有助于臨床療效的上升。另有報(bào)道，患者在常規(guī)治療甲亢的基礎(chǔ)上口服醋酸潑尼松20 mg，每天3 次，從第8 周開始減量，每周減量5 mg，直至第12 周全部減完。從第8 周開始加用環(huán)磷酰胺40 mg口服，每天2 次，服8 周后停服［5］。目前治療浸潤性突眼主要通過抑制TGA 和TMA 的產(chǎn)生，抑制患者自身免疫反應(yīng)的程度，使眼球回縮，突眼度降低［6-8］，單用潑尼松時(shí)，劑量偏大，副作用發(fā)生率增加，導(dǎo)致部分患者不能耐受而中斷治療，造成前功盡棄，影響療效。環(huán)磷酰胺是一種免疫抑制劑，其抗免疫作用不如潑尼松強(qiáng)，但兩藥聯(lián)用增強(qiáng)各自的免疫抑制作用，同時(shí)減少藥物使用劑量，避免副作用的發(fā)生［9］?？梢娛褂妹庖咭种苿r(shí)劑量掌握應(yīng)準(zhǔn)確，用藥療程應(yīng)到位，并嚴(yán)密觀察用藥后的反應(yīng)，適時(shí)完成相關(guān)檢查，防止顧此失彼。

3 霉酚酸酯與糖皮質(zhì)激素

有資料顯示應(yīng)用霉酚酸酯(MMF)與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療浸潤性突眼的研究［10-11］。常規(guī)MMF 治療的初始劑量為每天1.5 g，然后改每天0.5～0.75 g 維持;同時(shí)口服潑尼松片每天每公斤體重0.8～1 mg，并逐漸減至最小維持量，維持3～6個(gè)月停藥，有良好效果.霉酚酸酯治療Graves 眼病的效果與甲潑尼龍相似，而不良反應(yīng)明顯減少，具有一定的優(yōu)越性［11］。但由于MMF 價(jià)格昂貴，在一定范圍內(nèi)限制了它的使用，具體臨床療效有待進(jìn)一步探討，加強(qiáng)此方面的研究。

4 皮質(zhì)激素聯(lián)合奧曲肽

在Graves 眼病應(yīng)用大劑量甲潑尼松龍沖擊的同時(shí)聯(lián)合奧曲肽治療。現(xiàn)代研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫抑制作用是治療GO 最常用和最基本的方法，奧曲肽是生長抑素類似物，是人工合成的人體生長抑素八肽衍生物，能直接或間接地阻斷類胰島素生長因子(IGF-1)刺激球后組織增生的作用，并且對糖皮質(zhì)激素不敏感或不能用糖皮質(zhì)激素治療的患者的球后軟組織浸潤有一定的改善作用，所以兩者聯(lián)合比單用大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊更能有效地提高治療GO 的顯效率，降低無效率［12］。

有研究報(bào)道奧曲肽聯(lián)合常規(guī)療法(抗甲狀腺藥物)治療浸潤性突眼，效果優(yōu)于單純使用常規(guī)療法［6］。從理論上來說，生長抑素類似物有免疫調(diào)節(jié)作用，可用于GO 的治療選擇［13］，生長抑素是人體內(nèi)具有廣泛生物學(xué)活性的一種激素，由特殊的內(nèi)分泌-D 細(xì)胞合成與釋放，因能抑制垂體釋放生長激素由之而來，人工合成的生長抑素類似物(somatostatin analogue，SSTA)比天然的生長抑素半衰期長，選擇性強(qiáng)，作用更強(qiáng)大。

5 碘131 聯(lián)合云克

131I 聯(lián)合云克(99Tc 及亞甲基二膦酸鹽)治療浸潤性性突眼可以有效減輕突眼癥狀［14］，且方法簡便。131I 是目前普遍采用的治療甲亢的手段，具有療效確切，操作簡便的特點(diǎn)［15］，因此越來越多的臨床工作者開始關(guān)注131I 治療后GO 的治療。云克含有99Tc 及亞甲基二膦酸鹽兩種物質(zhì)，其中99Tc 化學(xué)性質(zhì)活潑，可通過得失電子，將體內(nèi)自由基清除，一方面抑制病理性免疫復(fù)合物產(chǎn)生，另一方面促進(jìn)損傷組織的修復(fù)。亞甲基二膦酸鹽對前列腺素E、組胺以及白細(xì)胞均有一定的影響，可以有效抑制急性炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能［16］。在通過上述作用下，抑制葡萄糖葡聚糖生成明顯減少，球后組織水腫及炎癥消退，增厚的眼外肌得以恢復(fù)，眼病得到緩解。但是使用云克進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)掌握好治療時(shí)機(jī)，應(yīng)等131I 控制甲亢病情穩(wěn)定后再給云克治療［17］，從而顯示臨床療效的可靠性，病情恢復(fù)的穩(wěn)定性具有重要的價(jià)值。

6 單純云克治療

有報(bào)道單純用锝［99Tc］亞甲基二膦酸鹽注射液治療甲亢并發(fā)浸潤性突眼，其治療輕、中、重度突眼的有效率分別為100.0%，88.5%，70.6%(P＜0.05)，總有效率90.9%［18］，提示突眼程度與療效呈負(fù)相關(guān)，即突眼越嚴(yán)重療效越差。故有研究認(rèn)為應(yīng)等待甲亢癥狀、體征緩解后，再行锝［99Te］亞甲基二膦酸鹽治療突眼，可取的較好療效［19］。

7 單純碘131 治療

131I 治療甲亢合并突眼癥總有效率為73.5%，且突眼療效與甲亢治療效果有顯著相關(guān)性。在使用131I 治療有效的甲亢患者中，突眼痊愈及好轉(zhuǎn)者占83.6%［20］，與文獻(xiàn)報(bào)道相似，采用131I 是治療GO 的方法之一，但有研究顯示131I 治療GO 后有6.1%患者突眼惡化，多發(fā)生在治療后的2 周～6 個(gè)月，其發(fā)生率遠(yuǎn)比外科手術(shù)低，在此值得共同研究。

8 局部治療

曲安奈德是長效糖皮質(zhì)激素，可減輕炎癥細(xì)胞對眼眶內(nèi)組織的浸潤，減少眶內(nèi)成纖維細(xì)胞的增生，從而改善眼球突出。因此，球后注射曲安奈德對于Graves 眼病具有較好的治療效果，在患者局部注射后結(jié)膜充血、水腫、眼球浮腫及畏光、流淚、眼脹、眼痛等癥狀體征都有不同程度的好轉(zhuǎn)甚至消失，且不良反應(yīng)較少［21］。

對糖皮質(zhì)激素不敏感或不能用糖皮質(zhì)激素治療的患者，可選用奧曲肽甲狀腺內(nèi)注射治療［22］，總有效率可達(dá)75%［23］。且奧曲肽不良反應(yīng)少而輕微。若與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥，能否減少注射次數(shù)和糖皮質(zhì)激素用量，縮短療程，均有待臨床進(jìn)一步觀察，這一結(jié)論仍需在大樣本中進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。

免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等甲狀腺局部注射治療，亦可應(yīng)用。因?yàn)榄h(huán)磷酰胺對體液免疫和細(xì)胞免疫均有抑制作用［24］，可影響免疫過程的各個(gè)階段，甲狀腺局部注射免疫抑制劑能通過頸深部淋巴結(jié)或血液循環(huán)到達(dá)眼眶，減緩眼肌淋巴細(xì)胞浸潤及眶內(nèi)組織水腫，減少免疫復(fù)合物形成;或直接作用于甲狀腺組織內(nèi)淋巴細(xì)胞及免疫復(fù)合物，減輕自身免疫反應(yīng)而達(dá)到治療作用。

綜上所述，Graves 眼病治療應(yīng)積極控制甲狀腺功能，保持下丘腦、垂體、甲狀腺軸的平衡，適當(dāng)?shù)望}飲食，避免強(qiáng)光折射，注意勞逸結(jié)合，堅(jiān)持全療程治療，方有良好效果。

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