蘇慧鵬，胡陽，鄧潔

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院老年病科，云南昆明650051）

·綜述·

COPD與血管功能障礙的研究進(jìn)展

蘇慧鵬，胡陽，鄧潔

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院老年病科，云南昆明650051）

慢性阻塞性肺疾病患者中心血管疾病的發(fā)病率、病死率明顯增加，心血管事件是其最重要的死亡原因之一，但機(jī)制尚不明確，已有研究證實(shí)，COPD與血管功能障礙有關(guān)，這一相關(guān)性可能與缺氧、全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，交感神經(jīng)激活、彈性蛋白的生成和降解失衡等有關(guān)，本文將就COPD與血管功能障礙的研究進(jìn)展做一綜述。

COPD；心血管疾??；血管功能障礙；進(jìn)展

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以不完全可逆的氣流受限為特征的疾病，呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD在世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率都很高，目前居全球死亡原因的第4位[1]，而許多研究表明心血管事件是COPD的重要死亡原因之一。COPD患者心血管疾病的風(fēng)險明顯增加，但其機(jī)制尚不明確，其中COPD會影響患者血管結(jié)構(gòu)和功能，表現(xiàn)為動脈僵硬度增加、動脈內(nèi)皮功能障礙，可能是其機(jī)制之一。

1 COPD與心血管疾病的相關(guān)研究

多項大型研究證實(shí)，COPD患者心血管事件明顯增加。Johnston等[2]通過對14 681名年齡在45～64歲的美國成年人心血管疾病的發(fā)病率分析，發(fā)現(xiàn)在合并COPD的患者中，心血管疾病的發(fā)病率明顯增加。即使去除年齡、吸煙、體重指數(shù)、血脂、血壓、血糖等影響因素之后，COPD患者心血管疾病的發(fā)生率仍高于肺功能正常者。一個隨訪3年、超過11 000例患者參與的研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者較沒有COPD的患者致死性心血管事件發(fā)病率增加3～4倍[3]。在TORCH研究中，6 112例COPD患者中有27%死于心血管疾病[4]。Huiart等[5]的研究也證實(shí)：COPD患者中，因心血管疾病的住院率(18.4%)高于因COPD本身的住院率(10.5%)；在COPD死亡病例中，因心血管事件的死亡率(37.6%)也明顯高于COPD本身的死亡率(14.3%)。Zvezdin等[6]的研究也得到相似的結(jié)果，在43例因COPD急性加重入院、24 h內(nèi)死亡的患者中，心血管事件占37%，而呼吸衰竭只占14%，即使排除了已確定心血管疾病的危險因素，例如吸煙、膽固醇水平等，COPD仍然與心血管事件增高明顯相關(guān)[7]。此外，COPD還影響冠心病患者的長期預(yù)后：接受PCI治療的COPD患者較接受PCI治療沒有合并COPD的患者死亡率明顯增加[8]。上述研究提示我們：可能存在某種機(jī)制使COPD患者的心血管事件明顯增加，而現(xiàn)有的一些研究表明，血管功能障礙可能是其機(jī)制之一。

2 COPD與血管功能的相關(guān)研究

血管功能障礙是心血管疾病的重要危險因素。血管功能可以通過無創(chuàng)性的內(nèi)皮細(xì)胞功能檢查和動脈硬化檢測進(jìn)行評估。血管內(nèi)皮功能已被證實(shí)對心血管事件具有獨(dú)立預(yù)測價值[9-10]。用脈沖波分析儀測量的動脈僵硬度(脈沖速度和增強(qiáng)指數(shù))也被證明是心血管事件和死亡率的預(yù)測因子[11-12]。

Eickhoff等通過血流介導(dǎo)的血管舒張(Flow-mediated dilation，F(xiàn)MD)測量血管內(nèi)皮功能，60例穩(wěn)定期COPD患者較沒有合并COPD的患者內(nèi)皮依賴的血管舒張功能明顯受損[13]。在EMCAP(The Emphysema and Cancer Action Project Study)研究中，Barr等[14]從中隨機(jī)抽取了107例既往吸煙者，結(jié)合其肺功能和CT檢查結(jié)果得出結(jié)論：FMD和第一秒呼氣量(FEV1)、肺氣腫的程度明顯相關(guān)，在排除吸煙影響后，氣流受限與FMD仍有顯著聯(lián)系。另一項75例COPD患者的研究顯示：氣流受限越重，F(xiàn)MD下降越明顯[15]。還有報道稱急性加重期的COPD患者的FMD下降更為明顯[16]。

Sabit等[17]通過對75例COPD患者及42名健康對照者的肺功能、脈搏波傳導(dǎo)速度(Pulsewave velocity，PWV)及炎癥標(biāo)記物等指標(biāo)的分析，發(fā)現(xiàn)在COPD患者中，PWV平均值明顯高于對照組，PWV與FEV1、用力肺活量呈顯著負(fù)相關(guān)。在Mills等[18]的一項前瞻性病例對照研究中，通過壓平張力法測量橈動脈脈搏波來反映動脈僵硬度，結(jié)果表明，COPD組的動脈僵硬度明顯高于對照組(P=0.005)。此外，McAllister等[19]對177例COPD患者進(jìn)行PWV、CRP、血壓等指標(biāo)的測量，并對其中73例進(jìn)行高分辨率CT檢查來評價肺氣腫嚴(yán)重程度，結(jié)果表明，肺氣腫嚴(yán)重程度與PWV呈正相關(guān)(r=0.471，P＜0.001)，這一相關(guān)性獨(dú)立于年齡、性別、吸煙史、FEV1占預(yù)計值%、hs-CRP水平等因素。還有研究顯示，COPD患者與吸煙但沒有合并COPD的患者相比，動脈硬化程度明顯增加，認(rèn)為COPD患者動脈僵硬度明顯增加且獨(dú)立于吸煙對動脈硬化的影響之外[20]。

總之，已有初步證據(jù)表明，COPD與血管功能受損有關(guān)。血管功能障礙可能是COPD患者心血管事件增加的機(jī)制之一。

3 血管功能障礙的機(jī)制

COPD引起血管功能障礙的原因目前尚不十分清楚，目前認(rèn)為COPD和心血管事件風(fēng)險增高的相關(guān)機(jī)制有：缺氧、全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，交感神經(jīng)激活、彈性蛋白的生成和降解失衡等。

3.1 缺氧COPD患者存在間歇性缺氧(運(yùn)動時或急性加重期)或持續(xù)性缺氧(重癥病例或存在著呼吸衰竭的患者)，而缺氧在心血管疾病中同樣起著重要的作用。

Punjabi等[21]的研究證實(shí)，血氧飽和度下降超過4%時可以使心血管疾病發(fā)病率增加。而使用無創(chuàng)正壓通氣改善缺氧狀況后，心血管疾病風(fēng)險也相應(yīng)減少[22]。Sabit等[23]研究了20例輕度COPD患者缺氧對全身炎癥反應(yīng)的影響。接受2 h低氧試驗的患者與含氧量正常的患者比較，炎性因子IL-6顯著增加。這項研究結(jié)果表明，即使是短期的缺氧也可能促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)。同時，一項隨機(jī)對照的研究指出，10名接受間歇性低氧4 d的健康受試者血壓大幅增加、內(nèi)皮一氧化氮衍生物水平明顯下降[24]。這項研究表明，間歇性缺氧可能引發(fā)高血壓。

動物實(shí)驗證實(shí)，慢性間歇性缺氧可以誘發(fā)高脂血癥的小鼠的動脈粥樣硬化[25]。缺氧還可以增加巨噬細(xì)胞對膽同醇的攝取，從而使泡沫細(xì)胞產(chǎn)生增加，而泡沫細(xì)胞的形成是動脈粥樣硬化及不穩(wěn)定斑塊形成的關(guān)鍵[26]。

因此，COPD患者的缺氧嚴(yán)重程度可能與動脈硬化、內(nèi)皮功能障礙、高血壓存在潛在聯(lián)系，增加了心血管風(fēng)險。

3.2 全身炎癥反應(yīng)COPD不僅是一種氣道炎癥性疾病，也伴隨著全身炎癥反應(yīng)的增加。全身炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是COPD患者引起全身性疾病機(jī)制中的一個關(guān)鍵因素，肺部炎癥可以產(chǎn)生和釋放炎性因子從而導(dǎo)致了全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生[27]。在心血管疾病的各個階段中，也都有著炎癥反應(yīng)的參與，超敏CRP是一種廣泛使用的全身炎癥反應(yīng)標(biāo)記物，超敏CRP升高已被證實(shí)可以用來預(yù)測心血管事件。有研究表明(Copenhagen City Heart Study)，CRP水平＞3 mg/L的COPD患者十年內(nèi)住院率和死亡率明顯增高，分別高達(dá)54%、57%[28]。在最近發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)：在穩(wěn)定期COPD患者中，CRP水平升高者比CRP水平正常者氣流受限更嚴(yán)重[29]，這表明，氣流阻塞的嚴(yán)重程度與全身炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。弗雷明漢心臟研究（Framingham Heart Study）調(diào)查了多種全身炎癥標(biāo)記物與FEV1的關(guān)系，在調(diào)整年齡、性別、體重指數(shù)和吸煙等因素后，IL-6和CRP每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差，F(xiàn)EV1估計將分別減少41和46 ml[30]。在肺部健康研究（Lung Health Study）中：將4 803例輕中度COPD患者按CRP的水平平均分為五組；CRP水平最高組比CRP水平最低組心血管事件增加兩到三倍，證實(shí)了CRP水平與心血管事件相關(guān)[31]。

動脈粥樣硬化是公認(rèn)的心血管疾病的重要危險因素，研究已經(jīng)證實(shí)，CRP、IL-1、TNF-α等炎癥因子在動脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展及斑塊的不穩(wěn)定和斑塊破裂方面均起著重要的作用[32]。而血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可使COPD患者血管通透性增加、平滑肌增生，單核細(xì)胞遷移、脂質(zhì)沉積和炎癥細(xì)胞因子激活，導(dǎo)致不可逆的動脈硬化粥樣斑塊形成。

COPD患者中，上述炎癥因子水平的升高可能與心血管事件的發(fā)生率增加有關(guān)。

3.3 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激在COPD與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中均起著重要作用。目前認(rèn)為，氧化增加和抗氧化減弱在COPD發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色。同樣，氧化應(yīng)激在動脈粥樣硬化的機(jī)制中起著重要的作用，活性氧簇通過脂質(zhì)氧化、血小板聚集、血管收縮、細(xì)胞因子釋放、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等機(jī)制參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[33]。COPD已被證實(shí)與氧化應(yīng)激標(biāo)志物（如活性氧自由基，ROS）增加有關(guān)。ROS可以通過氣道炎性細(xì)胞內(nèi)生，也可以由吸煙、空氣污染等外部因素刺激產(chǎn)生[34]，ROS可以通過降解脂肪酸合成丙二醛，而丙二醛一直被用作人氧化應(yīng)激的標(biāo)記物[35]。ROS可能損傷內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜和抑制內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達(dá)和功能，從而有致粥樣硬化的效應(yīng)[34]。Tsimikas等[36]通過對504例接受冠脈造影患者氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)的測定，證實(shí)Ox-LDL與冠心病相關(guān)，尤其在60歲以下的人群中，可以作為冠心病的獨(dú)立預(yù)測因素。而Kiechl等[37]的研究同樣證實(shí)，反應(yīng)脂質(zhì)氧化的指標(biāo)—氧化磷脂/載脂蛋B（OxPL/apoB）是不受其他傳統(tǒng)的心血管疾病風(fēng)險影響的心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素。動物實(shí)驗也證實(shí)，在心肌梗死模型中，反映氧化應(yīng)激的指標(biāo)，如三硝基酪氨酸，NADPH氧化酶的增加[38]。

抗氧化反應(yīng)對控制氧化應(yīng)激起至關(guān)重要的作用，而NRF2對調(diào)節(jié)抗氧化反應(yīng)起關(guān)鍵作用。吸煙的COPD患者(GOLDⅠ～Ⅳ)與不吸煙的人群相比，肺部NRF2誘導(dǎo)的抗氧化效應(yīng)降低[39]，此研究證實(shí)了氣流受限的嚴(yán)重程度和NRF2的表達(dá)受限相關(guān)。

氧化應(yīng)激在COPD和動脈粥樣硬化的致病機(jī)制中均發(fā)揮重要的作用，氧化應(yīng)激可能是通過影響COPD患者的血管功能使其心血管事件明顯增加。

3.4 交感神經(jīng)激活反應(yīng)交感神經(jīng)激活的指標(biāo)有血壓增高、心率增快等，這些指標(biāo)可以對心血管事件進(jìn)行有效的預(yù)測[40]。目前研究發(fā)現(xiàn)：在COPD患者中心率長期增快，這可能與交感神經(jīng)激活有關(guān)[41]。最近發(fā)表的一項研究表明，在63例確診COPD的患者中，F(xiàn)EV1與靜息心率呈負(fù)相關(guān)(r=-0.47，P＜0.01)[42]。

已有研究表明在已治療的高血壓患者中，血壓變異性與心血管事件風(fēng)險增加有關(guān)[43]。瑞典的一項流行病學(xué)研究顯示，F(xiàn)EV1最高四分位數(shù)與最低四分位數(shù)相比，收縮壓變異性明顯升高，但心率變異性與FEV1沒有顯著聯(lián)系[44]。一項病例對照研究中顯示：31例COPD患者與健康成人相比，在匹配年齡和性別后，COPD患者心率變異性的指標(biāo)明顯受損[45]。

3.5 彈性蛋白的生成和降解失衡COPD肺氣腫嚴(yán)重程度與支氣管動脈硬化程度相關(guān)，是獨(dú)立于年齡、性別和吸煙年限的因素。在動脈尤其是大動脈彈性蛋白分解、膠原生成增加使COPD患者動脈硬化的發(fā)生增加；在COPD患者肺臟彈性蛋白分解導(dǎo)致肺泡支撐結(jié)構(gòu)減少，肺順應(yīng)性下降，膠原生成增生，肺氣腫進(jìn)一步加重[46]。McAllister等[19]研究發(fā)現(xiàn)，動脈硬化與用CT評估的肺氣腫嚴(yán)重程度相關(guān)。在校正年齡、吸煙和氣流受限等因素后，這種聯(lián)系并沒有被削弱。因此，作者推測：彈性蛋白的損失可能同時損害血管的彈性。另有研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9)與肺氣腫的發(fā)生有關(guān)，隨著肺組織MMP-9水平的提高，動脈硬化程度也隨之增加[47]。

綜上所述，心血管事件是COPD患者死亡的主要原因之一。而常見心血管危險因素如吸煙、血脂異常等，并不能充分解釋這種聯(lián)系，目前已有初步證據(jù)表明，COPD與血管功能障礙有關(guān)，血管功能障礙可能是COPD患者心血管事件增加的機(jī)制之一，可能與COPD患者全身炎癥反應(yīng)、缺氧、氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)激活和彈性蛋白的生成和降解失衡等有關(guān)，但目前證據(jù)有限，這需要更多精心設(shè)計的研究加以證實(shí)。

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2012-10-14）

鄧浩。E-mail：suhuipengs@163.com