王莉綜述，鄔黎青審校

Nutlins在腫瘤治療中的作用機(jī)制及其研究進(jìn)展

王莉1綜述，鄔黎青2審校

(1、南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院,江西南昌330006；2、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江西南昌330006)

腫瘤應(yīng)答化療的機(jī)制包括凋亡、有絲分裂死亡及老化。腫瘤化療存在的最大問(wèn)題之一是化療停止后腫瘤復(fù)發(fā)，而靜止期腫瘤細(xì)胞逃避腫瘤應(yīng)答化療的機(jī)制又是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的重要原因之一。Nutlins是近幾年發(fā)現(xiàn)的MDM2的小分子拮抗劑，能結(jié)合到MDM2與p53的結(jié)合位點(diǎn)，阻止MDM2與p53的結(jié)合，穩(wěn)定內(nèi)源性野生型p53并激活p53通路，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，引起細(xì)胞凋亡或細(xì)胞周期阻滯(包括老化和靜止)。最近研究發(fā)現(xiàn)Nutlin-3亦能阻止MDM2與p73α的結(jié)合，增加內(nèi)源性p73α的轉(zhuǎn)錄活性，p73α可激活p53應(yīng)答基因而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，引起細(xì)胞凋亡?？傊琋utlin-3可同時(shí)激活p53及p73α，使其成為抗癌藥物具有極大潛能。本文旨在對(duì)Nutlins在腫瘤治療中的作用機(jī)制及研究進(jìn)展作一文獻(xiàn)綜述。

Nutlins；p73；p53；MDM2；腫瘤治療

隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡的分子機(jī)制研究的深入，使人類靶向性治療腫瘤成為可能。p53腫瘤抑制蛋白通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞周期停滯對(duì)細(xì)胞應(yīng)激做出反應(yīng)，從而控制細(xì)胞命運(yùn)。MDM2是一種E3泛激素連接酶和一種核磷酸化蛋白，能夠誘導(dǎo)p53的出核轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)泛素化以及蛋白質(zhì)的降解[1]。一組能起到化學(xué)治療作用的Nutlins分子，能阻止p53與MDM2之間的相互作用，同時(shí)也能抑制凋亡蛋白P73同種型TAp73α與無(wú)效的p53-MDM2細(xì)胞之間的內(nèi)源性結(jié)合[2]，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯或細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。Nutlin-3能在細(xì)胞中以p53依賴途徑和非p53依賴途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯,并為這一藥物在腫瘤治療中合理有效地利用提供了一個(gè)基礎(chǔ)[3]?？傊还躳53基因處于何種狀態(tài)，Nutlin-3都有顯著地抗腫瘤細(xì)胞的作用，這表明它給人類腫瘤的治療帶來(lái)了希望[4]。對(duì)此，本文從以下幾個(gè)方面進(jìn)行分析。

1 p53基因、p73基因、MDM2基因的結(jié)構(gòu)、功能及作用特點(diǎn)

1.1 p53基因的結(jié)構(gòu)、功能及作用特點(diǎn)人類p53基因定位于17P13.1，全長(zhǎng)16~20 kb,由11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子組成，第1個(gè)外顯子不編碼，外顯子2、4、5、7、8分別編碼5個(gè)進(jìn)化上高度保守的結(jié)構(gòu)域，即第13～19、117～142、171～192、236～258、270～286編碼區(qū)。P53基因轉(zhuǎn)錄成2.5KbmRNA，編碼393個(gè)氨基酸蛋白，分子量為53KD。野生型P53蛋白可分為三個(gè)區(qū)域：第一區(qū)域定位于1295AA的酸性氨基末端,含轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域和生

長(zhǎng)抑制結(jié)構(gòu)域,此區(qū)也是p53與MDM2、p14ARF和p300結(jié)合的區(qū)域;第二個(gè)區(qū)域是1022292AA的中央核心區(qū)，能與特異性識(shí)別的DNA序列結(jié)合,p53的5個(gè)保守區(qū)(BoxI2Ⅴ)有4個(gè)位于此區(qū),這4個(gè)保守序列是此區(qū)功能執(zhí)行的重要結(jié)構(gòu)。第三區(qū)域?yàn)?002393AA的堿性羧基末端,含四聚體寡聚化結(jié)構(gòu)域、非特異DNA結(jié)合區(qū)域及3個(gè)核定位信號(hào)和1個(gè)核輸出信號(hào)。核定位信號(hào)介導(dǎo)P53蛋白定位于胞核內(nèi),核輸出信號(hào)則介導(dǎo)P53蛋白從胞核穿梭入胞質(zhì)。正常的P53蛋白在DNA損傷或缺氧時(shí)活化，使依賴p53的CDK抑制物p21和DNA修復(fù)基因上調(diào)性轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞在G1期出現(xiàn)生長(zhǎng)停滯，進(jìn)行DNA修復(fù)。如修復(fù)成功，細(xì)胞進(jìn)入S期；如修復(fù)失敗，則進(jìn)入凋亡，以保證基因組的遺傳穩(wěn)定。

1.2 p73基因的結(jié)構(gòu)、功能及作用特點(diǎn)人類p 73基因定位于人染色體1p36.21-p36.3，由13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子組成,具有5個(gè)同源異構(gòu)體,分別α、β、γ、δ和ε。其中p73α是全長(zhǎng)mRNA形式,而β缺少外顯子13,γ缺少外顯子11,δ為缺少11、12、13的剪切異構(gòu)體。P73蛋白有四個(gè)區(qū)域，即N端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)、核心DNA結(jié)合區(qū)、C端寡聚體化區(qū)和C端非特異結(jié)合區(qū)，分別與P53的4個(gè)氨基酸序列有29%、63%、38%和33%的同源性。p73中存在與p53-MDM2相似的結(jié)合區(qū),并且與MDM2和MDMX的結(jié)合比p53更加穩(wěn)定。以上特點(diǎn)表明,p73與p53在靶DNA結(jié)合方面具有高度同源性;p73和p53的轉(zhuǎn)錄激活功能相似;但p73和p53可能存在不同的調(diào)控方式。

1.3 MDM2基因的結(jié)構(gòu)、功能及作用特點(diǎn)人類MDM2基因的cDNA起始密碼開(kāi)始于第312位核苷酸，開(kāi)放讀框從5端到第1784位核苷酸，第181～185、305～322位密碼子分別為核定位信號(hào)和酸性活化域。在MDM2基因內(nèi)存在兩個(gè)啟動(dòng)子p1和p2，p1在編碼基因的上游，可組成性地表達(dá)，p2位于第一個(gè)內(nèi)含子中，p53通過(guò)p2啟動(dòng)子附近的2個(gè)p53結(jié)合位點(diǎn)調(diào)節(jié)MDM2的轉(zhuǎn)錄。MDM2蛋白具有四個(gè)功能區(qū)：第一區(qū)域包括N端約100個(gè)氨基酸殘基，是MDM2、p53、p73基因相互結(jié)合的部位，以直接結(jié)合到基因啟動(dòng)子上，激活基因轉(zhuǎn)錄；第二區(qū)域?yàn)楦邊^(qū)域，能與核糖體15蛋白及5sr-RNA結(jié)合；第三區(qū)域含有一個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，具有轉(zhuǎn)錄因子的活性，促進(jìn)細(xì)胞由G0期進(jìn)入S期；第四區(qū)域含有一個(gè)環(huán)指結(jié)構(gòu)，可介導(dǎo)蛋白質(zhì)之間的相互作用，也能結(jié)合DNA或RNA，參與細(xì)胞周期調(diào)控，促進(jìn)細(xì)胞增殖[5]。

2 p53、p73、MDM2之間的作用機(jī)制

p53基因包括轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域、富含脯氨酸的N端區(qū)域、DNA結(jié)合位點(diǎn)以及在C端的一個(gè)四聚化區(qū)和一個(gè)調(diào)節(jié)區(qū)。p53基因是一個(gè)在多種應(yīng)激條件下激活的轉(zhuǎn)錄因子，而P53蛋白則轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)，發(fā)揮不同的生物學(xué)作用。p73中存在與p53-MDM2相似的結(jié)合區(qū),并且與MDM2和MDMX的結(jié)合比p53更加穩(wěn)定。Momand等通過(guò)免疫沉淀首先證實(shí)了MDM2與p53之間的相互作用，并發(fā)現(xiàn)了兩者之間的作用位點(diǎn)。通過(guò)對(duì)p53基因敲除和突變的研究，發(fā)現(xiàn)MDM2結(jié)合在P53蛋白N端的轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域；對(duì)P53蛋白N端的11個(gè)氨基酸和MDM2蛋白N端109個(gè)氨基酸片段的復(fù)合物進(jìn)行晶體X線衍射研究，發(fā)現(xiàn)MDM2、p53二者之間主要以疏水作用結(jié)合，結(jié)合界面的表面積為14.98nm。p53疏水面與MDM2螺旋結(jié)合，MDM2疏水裂隙界面上排列有14個(gè)芳香性和疏水性氨基酸，另一側(cè)與MDM2折疊接近，使Phe、Trp和Leu嵌入到MDM2疏水裂隙中，結(jié)合界面另有兩處分子間以氫鍵相連。在上述結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，MDM2通過(guò)介導(dǎo)P53蛋白降解和抑制p53轉(zhuǎn)錄活性來(lái)調(diào)節(jié)p53的功能。生理情況下，MDM2和p53在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)維持在一個(gè)較低水平。MDM2通過(guò)促進(jìn)p53核輸出而導(dǎo)致其降解，使其在細(xì)胞中保持較低水平，或使其處于無(wú)活性狀態(tài)。研究表明，MDM2與p53之間存在著一個(gè)自動(dòng)調(diào)節(jié)的負(fù)反饋環(huán)[6]，下調(diào)了抑癌基因p53的活性?？傊?，這種負(fù)反饋環(huán)既調(diào)節(jié)了P53蛋白活性，又調(diào)節(jié)了MDM2基因表達(dá)。

當(dāng)DNA受到損傷時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的p53水平則會(huì)升高，在G1期末限制點(diǎn)阻滯細(xì)胞周期進(jìn)展；與此同時(shí)，p53也激活了MDM2基因轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)了MDM2蛋白表達(dá)。MDM2蛋白特異性地結(jié)合到p53上，抑制p53轉(zhuǎn)錄功能，促進(jìn)p53向核外轉(zhuǎn)運(yùn)，并作為E3泛素連接酶使P53蛋白經(jīng)泛素化途徑降解，使之不可逆地失活。這種雙向調(diào)節(jié)機(jī)制維持了細(xì)胞對(duì)于應(yīng)激反應(yīng)的平衡。MDM2過(guò)表達(dá)可以封閉p53介導(dǎo)的反式激活作用，使p53功能喪失，染色體不穩(wěn)定性增加,細(xì)胞周期進(jìn)展，顯示出癌蛋白的活性，參與腫瘤的形成[7]。

當(dāng)MDM2過(guò)度表達(dá)時(shí)，MDM2蛋白還會(huì)結(jié)合p53家族的其他成員：p63和p73基因。像p53與

MDM2的相互作用一樣，p73和MDM2在p73基因轉(zhuǎn)錄活性中也有相似的效果。p73也會(huì)與MDM2 N末端的疏水基團(tuán)結(jié)合形成p73-MDM2，從而降低p73的濃度及抑制其轉(zhuǎn)錄活性。

3 Nutlins的結(jié)構(gòu)、功能及作用機(jī)制

Nutlins為順式咪唑啉類似物，是最先發(fā)現(xiàn)的一類MDM2選擇性小分子抑制劑。Nutlins包括Nutlin-1、Nutlin-2、Nutlin-3，Nutlin-3有兩種異構(gòu)體，即Nutlin-3a和Nutlin-3b，其中Nutlin-3a的活性要比Nutlin-3b大150倍之多。當(dāng)Nutlins在IC50為100至300μM的濃度范圍內(nèi)，他們可結(jié)合在p53與MDM2的袋狀位點(diǎn)上，通過(guò)打亂p53與MDM2的結(jié)合從而穩(wěn)定和激活p53。Nutlins作為MDM2的小分子抑制劑，高度模擬p53肽段的作用，其咪唑啉結(jié)構(gòu)代替了p53肽段主鏈，精確地占據(jù)了MDM2蛋白上p53結(jié)合位點(diǎn)，干擾了MDM2、p53之間的相互作用，使p53持續(xù)發(fā)揮活性，從而阻滯細(xì)胞周期進(jìn)展，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，在野生型p53基因的腫瘤細(xì)胞中，Nutlins通過(guò)干擾MDM2、p53的相互作用而發(fā)揮作用[8-11]。而在p53失活的細(xì)胞內(nèi)，Nutlins通過(guò)干擾MDM2、p73之間的相互作用，增強(qiáng)p73的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[12]。

4 Nutlins與腫瘤治療

眾所周知Nutlins之前已被證明可有效對(duì)抗多種含有野生型p53的腫瘤細(xì)胞，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤，以及白血病。傳統(tǒng)的化療藥物及研究表明，其對(duì)突變型p53、失活型p53以及缺失型p53的腫瘤細(xì)胞是無(wú)效的。然而，近幾年的研究結(jié)果表明，不管p53基因處于何種狀態(tài)，Nutlins對(duì)人類腫瘤的治療效果都是十分明顯的，這一點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

4.1 肝細(xì)胞癌Jiabei Wang等人運(yùn)用細(xì)胞活性測(cè)定，細(xì)胞周期分析，細(xì)胞凋亡檢測(cè)，免疫印跡，免疫共沉淀和siRNA的實(shí)驗(yàn)方法分析了野生型p53，突變型p53和空白型p53三組人類肝癌細(xì)胞，對(duì)肝癌細(xì)胞株中Nutlin-3靶向作用于p53和p73通路進(jìn)行評(píng)估。實(shí)驗(yàn)表明Nutlin-3通過(guò)誘導(dǎo)G0/G1期阻滯和細(xì)胞凋亡的獨(dú)特結(jié)合，不僅上調(diào)了p53基因在肝癌細(xì)胞的表達(dá)，還上調(diào)了p73基因在Huh7和hep3B細(xì)胞的表達(dá)，同時(shí)干擾肝癌細(xì)胞中的p53-MDM2和p73-MDM2復(fù)合物生成，發(fā)揮了最大的抗腫瘤效應(yīng)[13]。如果這種機(jī)制能在體內(nèi)得到證實(shí)，MDM2的選擇性拮抗劑Nutlin-3可以為不同類型的p53肝細(xì)胞性肝癌患者治療提供一種新型的治療方法。此外，Tongsen Zhen等人首次評(píng)價(jià)了Nutlin-3與阿霉素聯(lián)合治療的對(duì)肝癌生長(zhǎng)和細(xì)胞凋亡的效果。為了明確阿霉素和Nutlin-3對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的影響，他們用濃度遞增的阿霉素(其中有些加Nutlin-3有些未加Nutlin-3)對(duì)四個(gè)肝癌細(xì)胞系(Hep3B，SK-Hep-1，HepG2，Huh-7)進(jìn)行處理，48h后用CCK-8試劑盒評(píng)估腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)情況。實(shí)驗(yàn)表明Nutlin-3提高了阿霉素抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，并主導(dǎo)了不同類型的p53肝癌細(xì)胞系的細(xì)胞凋亡作用。Nutlin-3使結(jié)合在HepG2上的p53-MDM2和結(jié)合在Huh-7及Hep3B上的p73-MDM2分解，激活了細(xì)胞凋亡通路，提高了肝癌細(xì)胞對(duì)阿霉素化療的敏感性，從而發(fā)揮明顯的抗腫瘤效應(yīng)?？傊?，Nutlin-3明顯增強(qiáng)了阿霉素對(duì)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，Nutlin-3和阿霉素聯(lián)合治療具有協(xié)同效應(yīng)[14]。從中我們可以得知，Nutlin-3將在肝細(xì)胞癌治療中越來(lái)越活躍，并為攻克阿霉素耐藥性帶來(lái)了新的研究前景。

4.2 套細(xì)胞淋巴瘤Yoko Tabe[15]等人為了明確Nutlin-3能否有效的激活TP53，在套細(xì)胞淋巴瘤中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡是否有效。他們用Nutlin-3對(duì)已知TP53狀態(tài)的套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系進(jìn)行處理，對(duì)其生物和生化結(jié)果進(jìn)行分析，并對(duì)標(biāo)準(zhǔn)基因毒性代表阿霉素與新型蛋白酶抑制劑硼替佐米的協(xié)同作用進(jìn)行了評(píng)估。他們的實(shí)驗(yàn)表明，Nutlin-3的IC50＜10Amol/L時(shí)，在野生型TP53Z-138和Granta 519細(xì)胞中，將導(dǎo)致細(xì)胞增殖或生存能力減弱，而凋亡部分加強(qiáng)以及細(xì)胞周期停滯。這些效應(yīng)伴隨著TP53的積累和TP53相關(guān)蛋白p21、MDM2、Puma和Noxa的誘導(dǎo)。這表明Nutlin-3與阿霉素或硼替佐米在野生型TP53套細(xì)胞淋巴瘤中的聯(lián)合是可以相互增效的。Nutlin-3為22.5 Amol/L顯著高于IC50的情況下，在突變的TP53-MINO細(xì)胞中，Nutlin-3也能誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和消減細(xì)胞的生存能力。而這些效應(yīng)與TP53同族體p73的誘導(dǎo)，p21和Noxa的增加、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的活化有關(guān)。這表明，Nutlin-3和硼替佐米協(xié)同作用，抑制了MINO細(xì)胞的生長(zhǎng)。由此可知，Nutlin-3能在套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系中以TP53依賴方式和非TP53依賴方式誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞死亡和細(xì)胞周期阻滯[16-17],并為這一藥物在套細(xì)胞淋巴瘤合理有效

地利用提供了一個(gè)基礎(chǔ)。

4.3 神經(jīng)母細(xì)胞瘤Barbieri[18]等人發(fā)現(xiàn)在野生型p53神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，MDM2的抑制增加了基因毒性藥物的細(xì)胞毒性。而在含有突變型p53的前列腺癌細(xì)胞系中，Ambrosini[19]等人發(fā)現(xiàn)Nutlin-3提高了阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。Peirce和Findley[20]已經(jīng)將這些調(diào)查結(jié)果延伸到臨床，挑戰(zhàn)耐藥性無(wú)效型p53神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系的治療。他們研究了在無(wú)效型p53和阿霉素抵抗型神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系、LA155N中Nutlin-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力，評(píng)價(jià)了Nutlin-3與阿霉素的聯(lián)合治療的效果。他們的結(jié)果第一次表明，Nutlin-3通過(guò)TAp73的上調(diào)及E2F1的活化，提高了阿霉素對(duì)無(wú)效型p53神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性?？傊?，Nutlin-3在耐藥性細(xì)胞中促進(jìn)細(xì)胞凋亡的協(xié)同作用是明顯的，無(wú)效型p53神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞在聯(lián)合治療之后，將導(dǎo)致E2F1活化和穩(wěn)定以及通過(guò)上調(diào)PUMA使p73功能增強(qiáng)。因此,Nutlin-3治療在高侵襲性耐藥性腫瘤，無(wú)效型p53神經(jīng)母細(xì)胞瘤可能會(huì)被證明是有效的，特別是基因毒性的聯(lián)合治療。

4.4 骨肉瘤在骨肉瘤的模型鼠中，研究人員用Nutlins對(duì)小鼠進(jìn)行每日2次，每次200mg／kg，連續(xù)給藥20天后，小鼠體內(nèi)的腫瘤完全消失。研究證明Nutlins對(duì)野生型p53細(xì)胞有放射增敏作用[21]，能引起更廣泛的細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。此外，Nutlins也可用于克服各種藥物化療引起的耐藥性[22]，在肉瘤細(xì)胞株內(nèi)，Nutlin-3可以增強(qiáng)多柔比星、順鉑類藥物的細(xì)胞毒作用。這些研究提示Nutlins在野生型p53惡性腫瘤的治療中可以作為一種有效的抗癌藥物。

4.5 其他RG7112是Nutlins的一種口服制劑，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤中正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果顯示，RG7112在治療急性粒細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病以及脂肪肉瘤上具有一定的療效，值得進(jìn)行后續(xù)的臨床研究[23]。近期還有研究發(fā)現(xiàn)Nutlins在增加卵巢癌化療敏感性[24]、前列腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤[25]等方面也有一定作用。

5 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，通過(guò)科研人們的努力，Nutlins已被證實(shí)能在多種腫瘤細(xì)胞中以p53依賴途徑和非p53依賴途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞死亡和細(xì)胞周期阻滯,發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤能力。然而，高濃度的Nutlin-3可使部分癌細(xì)胞阻滯在靜止期，這些靜止期的細(xì)胞在撤藥之后又可以恢復(fù)細(xì)胞周期，繼續(xù)生長(zhǎng)增殖。所以迫切尋找一個(gè)合適的濃度范圍的Nutlin-3，使其誘導(dǎo)的p73α能引起癌細(xì)胞死亡(凋亡及有絲分裂死亡)及老化，但不引起癌細(xì)胞靜止，而使癌腫在化療藥物撤除后復(fù)發(fā)的可能性減少。目前，Nutlins還處于臨床前期的研究階段，如果其抗腫瘤效應(yīng)能在人體內(nèi)得到證實(shí)，MDM2的選擇性拮抗劑Nutlins將會(huì)為腫瘤患者帶來(lái)痊愈的希望。

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The mechanism and advances of Nutlins in tumor treatment.

WANG Li，WU Liqing．Medical college of Nanchang University，Nanchang 330006，China．

The mechanisms of tumor responses to chemotherapy,including apoptosis,mitotic death and senescence.One of the most serious problems in tumor chemotherapy is the existence of tumor recurrence after cessation of chemotherapy.While,the mechanism of quiescent tumor cells evading response to chemotherapy,is one of the most important reasons for tumor recurrence. Nutlins,a kind of selective small-molecule inhibitor of the MDM2 that binds MDM2 in the TP53-bindingpocket,can stop the binding of p53 and MDM2,stabilize endogenous Wt-p53 and activate p53 pathway,which leading to growth inhibition,cell apoptosis and cycle arrest including senescence and quiescent.Recent studies have found that Nutlin-3 can also stop the combination of MDM2 and p73αand increase the transcription activity of endogenous p73α.Moreover,P73α can activate p53-responsive gene, which results in inhibiting cell growth and inducing cell apoptosis.In short,Nutlin-3 can also activate p53 and p73α,which makes it has great potential to become anti-cancer drugs.This review focuses on the mechanism and development of Nutlins in tumor treatment.

Nutlins;p73;p53;MDM2;Tumor treatment

R730.23

A

1674-1129(2013)01-0039-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2013.01.014

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：30960430)；江西省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：20114BAB205053)

王莉，女，1987年6月生，南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)碩士研究生，研究方向?yàn)槟[瘤分子生物學(xué)。

鄔黎青，病理學(xué)博士，病理科主任，研究生導(dǎo)師。