北京市藥品檢驗(yàn)所(100035)楊贇昀 胡宇馳 周建平 曹春然 王志斌
GLP是英文Good Laboratory Practice的縮寫,中文直譯為優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室規(guī)范。GLP是就實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)研究從計(jì)劃、實(shí)驗(yàn)、監(jiān)督、記錄到實(shí)驗(yàn)報(bào)告等一系列管理而制定的法規(guī)性文件,涉及到實(shí)驗(yàn)室工作的所有方面。它主要是針對(duì)醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑、化妝品、獸藥等進(jìn)行的安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)而制定的規(guī)范。制定GLP的主要目的是嚴(yán)格控制化學(xué)品安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié),即嚴(yán)格控制可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性的各種主客觀因素,降低實(shí)驗(yàn)誤差,確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性。本文所探討的GLP概念是指狹義的GLP,是藥物進(jìn)行臨床前安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)的質(zhì)量管理和保證體系。筆者現(xiàn)將其進(jìn)行分析、總結(jié)如下,以供大家參考。
我國的GLP起步較晚,1991年才開始醞釀制定GLP規(guī)范。1993年為了規(guī)范藥品毒理試驗(yàn)質(zhì)量監(jiān)督管理,國家科學(xué)技術(shù)委員會(huì)頒布了《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定》(試行),此后又相繼印發(fā)了《實(shí)施指南》(試行)和《執(zhí)行情況驗(yàn)收檢查指南》(試行),在一定程度上推動(dòng)了我國GLP質(zhì)量體系的建立和發(fā)展。
1998年6月,隨著國家藥品監(jiān)督管理局的成立,包括GLP在內(nèi)的所有藥品監(jiān)督管理法規(guī)進(jìn)行了執(zhí)法主體的轉(zhuǎn)移。國家藥品監(jiān)督管理局先后出臺(tái)了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范檢查辦法(試行)》、《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》等一系列指導(dǎo)性文件。2003年《中華人民共和國藥品管理法》第三十條明確規(guī)定藥物的非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)必須執(zhí)行藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范,將GLP作為藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)必須執(zhí)行的法定要求。2006年國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)發(fā)布了關(guān)于推進(jìn)實(shí)施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》的通知,自2007年1月起,新藥安全性評(píng)價(jià)研究強(qiáng)制實(shí)施GLP,要求新藥的安全性評(píng)價(jià)研究必須在通過GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行,標(biāo)志著我國的GLP建設(shè)走向了正軌[1]。
從2003年首批四家研究機(jī)構(gòu)通過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范試點(diǎn)檢查起,截止目前國內(nèi)已經(jīng)有近五十家研究機(jī)構(gòu)通過了SFDA的GLP檢查,另有多家研究機(jī)構(gòu)也在積極申請(qǐng)SFDA的GLP認(rèn)證檢查。其中部分研究機(jī)構(gòu)的硬件水平和項(xiàng)目研究水平已達(dá)到或接近國際水平,已有中檢所國家藥物安全評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)中心等數(shù)家研究機(jī)構(gòu)順利完成美國FDA GLP檢查,有的機(jī)構(gòu)已完成或開始承擔(dān)境外委托的藥物安全性評(píng)價(jià)研究。
經(jīng)過近二十年的探索與發(fā)展,我國藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的實(shí)施初具規(guī)模。軟、硬件設(shè)施配備與建設(shè)都取得了較大的進(jìn)步。實(shí)驗(yàn)室設(shè)施建設(shè)日趨合理,先進(jìn)設(shè)備和儀器的配置日益完善,儀器設(shè)備的維護(hù)與驗(yàn)證、供試品分析、人員管理與培訓(xùn)等薄弱的環(huán)節(jié)也越來越得到重視。
我國的GLP起步較晚,發(fā)展較為迅速,但是在具體的實(shí)施過程中還存在著不少的問題,GLP之路依然艱苦而漫長(zhǎng)。
3.1 人員 GLP實(shí)施中最主要、最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)是人員。人員GLP意識(shí)的培養(yǎng)至關(guān)重要。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)的執(zhí)行、實(shí)驗(yàn)方案的實(shí)施、實(shí)驗(yàn)過程的規(guī)范操作以及儀器設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)、動(dòng)物反應(yīng)的觀察、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄、檔案標(biāo)本的管理等各個(gè)方面規(guī)范與否,歸根結(jié)底都與人員的依從性和執(zhí)行力密不可分。只有充分理解GLP法規(guī)要求,嚴(yán)格按照法規(guī)規(guī)定,認(rèn)真執(zhí)行SOP和試驗(yàn)方案,才能保證研究過程符合GLP要求。此外,嚴(yán)謹(jǐn)踏實(shí)的科學(xué)態(tài)度、實(shí)事求是的工作作風(fēng)都是從事GLP的工作人員身上不可或缺的品質(zhì)。
此外,人員能力和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)欠缺也是GLP實(shí)施中遇到的一大問題。有的機(jī)構(gòu)中從事臨床前毒理評(píng)價(jià)的并非藥理-毒理學(xué)家,有的機(jī)構(gòu)中專題負(fù)責(zé)人(SD)學(xué)歷雖高但相關(guān)資歷經(jīng)驗(yàn)不足,有的人員管理水平與業(yè)務(wù)素質(zhì)與所在崗位不相適應(yīng),給GLP工作的規(guī)范開展和實(shí)施造成了困難,埋下了隱患。GLP的建立是藥物臨床前安全評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性的保障。而高水平、高素質(zhì)的專業(yè)實(shí)驗(yàn)人員是藥物臨床前安全評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)科學(xué)性的保障之一。藥物臨床前安全評(píng)價(jià)涉及到藥理、毒理、病理、化學(xué)分析、統(tǒng)計(jì)等多個(gè)學(xué)科多個(gè)領(lǐng)域,需要多方面的專才與通才,因此GLP機(jī)構(gòu)中人員專業(yè)的教育培訓(xùn)和提高也應(yīng)貫穿于整個(gè)職業(yè)生涯的始終。
GLP是藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范,包含了一系列的法規(guī)文件。因此,GLP法規(guī)的培訓(xùn)也同樣重要。有的機(jī)構(gòu)只注重專業(yè)培訓(xùn)而忽略GLP法規(guī)培訓(xùn),有的人員甚至不明白GLP是什么內(nèi)容,用來做什么的,從根本上缺乏對(duì)GLP本質(zhì)的理解,更無法執(zhí)行GLP。
3.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)施及設(shè)備 完整配套的實(shí)驗(yàn)設(shè)施和先進(jìn)精確的儀器設(shè)備是藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)工作順利進(jìn)行和高質(zhì)量完成的重要保障。隨著近年來各研究機(jī)構(gòu)在基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)上投入力度的不斷加大,研究機(jī)構(gòu)中實(shí)驗(yàn)設(shè)施布局、工藝、管理流程等各方面日趨完善。但實(shí)驗(yàn)設(shè)施的自動(dòng)化程度的提高,GLP信息化平臺(tái)的建立,對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)施、信息系統(tǒng)的管理和驗(yàn)證工作提出了更高的要求。雖然近年來我們對(duì)實(shí)驗(yàn)室儀器、設(shè)施設(shè)備的驗(yàn)證和維護(hù)工作越來越重視,但是各機(jī)構(gòu)的驗(yàn)證工作完善程度、實(shí)施水平參差不齊,個(gè)別軟件系統(tǒng)驗(yàn)證工作,如動(dòng)物室及其配套設(shè)施的溫濕度控制系統(tǒng)的驗(yàn)證、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證等方面,還剛剛起步。
GLP對(duì)儀器設(shè)備的管理工作提出了明確的要求,只有達(dá)到設(shè)計(jì)目標(biāo)、符合實(shí)驗(yàn)室要求、維護(hù)良好的儀器設(shè)備才可保證產(chǎn)生符合要求的數(shù)據(jù)。但是目前國內(nèi)某些研究機(jī)構(gòu)對(duì)儀器設(shè)備的驗(yàn)證、檢定和維護(hù)工作還不夠重視和深入,工作只停留在表面,儀器設(shè)備分類不清,對(duì)于何種類型的儀器設(shè)備應(yīng)由何種機(jī)構(gòu)或人員進(jìn)行計(jì)量檢定或校準(zhǔn)、驗(yàn)證、維護(hù)工作還不夠明確,對(duì)于儀器設(shè)備偶發(fā)故障時(shí)的應(yīng)急措施還未建立起有效的應(yīng)急預(yù)案和補(bǔ)救措施。
此外,我國的GLP發(fā)展還經(jīng)受著許多外部環(huán)境的制約。如對(duì)于安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)中重要的一環(huán)——實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,由于受我國地區(qū)間、行業(yè)間發(fā)展水平的制約,我國的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)展水平較低,標(biāo)準(zhǔn)化程度不夠,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼料、墊料的生產(chǎn)廠家水平參差不齊,從一定程度上影響了我國GLP的實(shí)施和發(fā)展。
3.3 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP) 制訂完善的SOP,嚴(yán)格按照SOP執(zhí)行,是保障GLP實(shí)施的一項(xiàng)重要工作。SOP制訂的過程是機(jī)構(gòu)對(duì)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)總結(jié)的過程,是對(duì)實(shí)驗(yàn)操作要點(diǎn)、難點(diǎn)歸納、概括、提煉的過程,SOP的科學(xué)性、實(shí)用性、準(zhǔn)確性也從一個(gè)方面反映了機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)和能力。
目前,有的研究機(jī)構(gòu)中還存在著SOP版本更新、修訂不及時(shí),SOP可操作性不強(qiáng),甚至使用文獻(xiàn)內(nèi)容或者用儀器說明書來代替SOP,SOP的制訂、修改、分發(fā)、銷毀不完整的記錄,SOP制訂過于粗略或過于繁瑣等一系列問題。此外,SOP在GLP實(shí)驗(yàn)室內(nèi)應(yīng)具有強(qiáng)制力和約束力,是實(shí)驗(yàn)室中的“規(guī)則”,也是進(jìn)行監(jiān)督檢查時(shí)的依據(jù),而有的機(jī)構(gòu)偏離和更改SOP比較隨意,并未按照相關(guān)的程序進(jìn)行,記錄也不完善[2]。
3.4 質(zhì)量保證體系 GLP既是行政法規(guī),也是質(zhì)量體系。GLP的基本精神就是全面的質(zhì)量管理,質(zhì)量保證體系不僅只包括質(zhì)量保證部門和質(zhì)量保證人員,機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人(FM)、質(zhì)量保證部門(QAU)、專題負(fù)責(zé)人(SD),甚至試驗(yàn)參與人員對(duì)實(shí)驗(yàn)研究的質(zhì)量保證各自負(fù)有相應(yīng)的責(zé)任。在質(zhì)量保證體系中各部門的相互合作、交流與制約非常重要。有的機(jī)構(gòu)中往往存在有FM或SD對(duì)QAU的報(bào)告未作出及時(shí)的回應(yīng)和答復(fù),或者口頭答復(fù)沒有記錄;對(duì)QAU已經(jīng)指出的缺陷問題認(rèn)識(shí)改進(jìn)不到位,在實(shí)驗(yàn)研究中依然反復(fù)出現(xiàn);QAU自身在管理檢查過程中記錄不到位,對(duì)問題整改措施追蹤檢查不足;QAU檢查重點(diǎn)放在了技術(shù)審查上,而不是對(duì)SOP和實(shí)驗(yàn)方案的符合性、依從性和一致性等情況。
隨著我國GLP機(jī)構(gòu)規(guī)模的發(fā)展和擴(kuò)大、合作交流的增多,出現(xiàn)了越來越多的多地點(diǎn)實(shí)驗(yàn)。多地點(diǎn)實(shí)驗(yàn)增加實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的復(fù)雜性,加重管理難度,并且對(duì)試驗(yàn)的完整性可能會(huì)產(chǎn)生額外的不良影響。然而我們對(duì)于這些多地點(diǎn)實(shí)驗(yàn)的現(xiàn)場(chǎng)檢查經(jīng)驗(yàn)和重視程度還不夠。機(jī)構(gòu)中往往存在以下問題:未對(duì)多地點(diǎn)的管理體系和多重QA程序進(jìn)行明確說明;各地點(diǎn)之間信息交流運(yùn)作情況未作詳細(xì)說明;多地點(diǎn)實(shí)驗(yàn)的相關(guān)SOP不完善,如試驗(yàn)場(chǎng)所的選擇和監(jiān)控的SOP、場(chǎng)所之間數(shù)據(jù)樣本和樣品的傳遞的SOP、多地點(diǎn)QA管理實(shí)施工作的SOP等。
4.1 人才的培養(yǎng)是關(guān)鍵 GLP管理的核心是人。在日常中我們既要重視對(duì)人員思想素質(zhì)、道德理念、責(zé)任觀念的教育,也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到GLP作為法規(guī)的嚴(yán)肅性和法律效力。不能單純的依靠人員的自覺性、自律性,而應(yīng)該建立健全嚴(yán)格的監(jiān)督管理措施、明確的責(zé)任劃分,在整個(gè)研究過程中強(qiáng)調(diào)記錄的證據(jù)性和可溯源性。通過各項(xiàng)行之有效的措施切實(shí)的提高人員的GLP意識(shí),增強(qiáng)對(duì)GLP的依從性[2][3]。
4.2 GLP實(shí)驗(yàn)室建設(shè)要合理 硬件設(shè)施的保障是GLP的前提和基礎(chǔ),既不能脫離實(shí)際,盲目追求不切實(shí)際的設(shè)施配備“高標(biāo)準(zhǔn)”、“國際領(lǐng)先”,也不能只做表面文章,應(yīng)付了事。目前,我國各地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展還不均衡,有的地方開展GLP實(shí)驗(yàn)還經(jīng)受著許多外部環(huán)境的制約,如實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、設(shè)施的供應(yīng)、飼料墊料、儀器設(shè)備維護(hù)服務(wù)等方面。專業(yè)人員梯隊(duì)的建設(shè)、人才的培養(yǎng)是GLP發(fā)展的關(guān)鍵,也是目前制約我國GLP發(fā)展的突出問題。
此外,發(fā)展GLP不能不考慮市場(chǎng)的需求,目前我國新藥研發(fā)工作大部分還停留在仿制階段,從而造成國內(nèi)研發(fā)者在安全評(píng)價(jià)方面不會(huì)給予足夠重視,也限制了安評(píng)試驗(yàn)的投入規(guī)模,不利于市場(chǎng)發(fā)展。而GLP實(shí)驗(yàn)室對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)施及設(shè)備的要求高,管理、維護(hù)費(fèi)用高,運(yùn)營成本龐大,若沒有良好的市場(chǎng)運(yùn)作,GLP實(shí)驗(yàn)室恐難以維持更勿談發(fā)展。因此在建設(shè)GLP實(shí)驗(yàn)室之前要綜合各方面因素進(jìn)行全面評(píng)估,審慎考慮,避免盲目執(zhí)行,減少低水平的重復(fù)建設(shè),提倡合理發(fā)展,因地制宜,優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),資源共享[4][5]。
4.3 開拓國內(nèi)市場(chǎng)需求 我國GLP的發(fā)展前景與我國新藥研發(fā)事業(yè)密切相關(guān)。GLP會(huì)為新藥的研發(fā)增加助力和支持,同樣,新藥研發(fā)事業(yè)的蓬勃發(fā)展為GLP實(shí)驗(yàn)的開展提供廣闊的市場(chǎng),而目前我國的新藥研發(fā)還停留在仿制階段。由仿制走向創(chuàng)新,改善國內(nèi)新藥研發(fā)的現(xiàn)狀,并非一朝一夕之功。而作為GLP實(shí)驗(yàn)室應(yīng)立足于自身,提高自身的實(shí)驗(yàn)水平,通過實(shí)力來吸引那些真正對(duì)自己的產(chǎn)品負(fù)責(zé)的研發(fā)企業(yè);此外,要通過科學(xué)管理,在保證質(zhì)量的前提下,適當(dāng)?shù)慕档瓦\(yùn)營成本,但是要避免通過“價(jià)格戰(zhàn)”陷入惡性的低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)[4]。
4.4 中國GLP要與國際接軌 為打破制約我國新藥研發(fā)的臨床前數(shù)據(jù)國際互認(rèn)的瓶頸,提高我國GLP機(jī)構(gòu)在國際上的競(jìng)爭(zhēng)力,進(jìn)一步開拓國際市場(chǎng),中國GLP與國際接軌勢(shì)在必行。我國相關(guān)政府部門也為此做出了巨大努力和推動(dòng)工作。2005年我國被正式認(rèn)可為OECD-GLP觀察員。如今有計(jì)劃申請(qǐng)加入OCED-GLP資料互認(rèn)體系(MAD)。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到目前中國的GLP機(jī)構(gòu)與國外GLP機(jī)構(gòu)“硬件”上的差距并不是很大;但在人員GLP意識(shí)、管理、規(guī)范的執(zhí)行落實(shí)等“軟件”方面的差距卻不是短時(shí)間內(nèi)可以消除的。因此,應(yīng)通過加強(qiáng)GLP管理及技術(shù)體系的建設(shè),引進(jìn)國際通行的技術(shù)和管理標(biāo)準(zhǔn),接受國外GLP檢查、認(rèn)證,承接境外委托項(xiàng)目,加強(qiáng)國際協(xié)作,從而提高我們的“軟實(shí)力”,培養(yǎng)與國外機(jī)構(gòu)的競(jìng)爭(zhēng)能力。
4.5 行政機(jī)關(guān)加強(qiáng)對(duì)GLP的政策扶持與監(jiān)管力度 GLP是國家行政機(jī)關(guān)制定的關(guān)于實(shí)驗(yàn)室管理的法規(guī)。國家行政機(jī)關(guān)對(duì)于實(shí)施GLP的研究機(jī)構(gòu)有監(jiān)督、管理的權(quán)力和責(zé)任。我國GLP的發(fā)展以及GLP走向國際化進(jìn)程的需要,對(duì)我國的GLP行政管理工作提出了更高的要求。
隨著我國GLP的發(fā)展,GLP機(jī)構(gòu)的增多、規(guī)模的擴(kuò)大,對(duì)GLP機(jī)構(gòu)的動(dòng)態(tài)監(jiān)管工作需要進(jìn)一步加強(qiáng),如對(duì)于機(jī)構(gòu)人員和設(shè)施的重大變更、影響GLP實(shí)施的嚴(yán)重事件等。在GLP機(jī)構(gòu)日常監(jiān)管過程中應(yīng)采用隨機(jī)檢查、誘因檢查、定期檢查多種檢查方式相結(jié)合的方式,同時(shí)要加強(qiáng)對(duì)申辦者、研究者、檢查者的培訓(xùn),大力推進(jìn)我國非臨床藥物安全性評(píng)價(jià)研究與國際的接軌。加大違反GLP違法行為的處罰力度,樹立GLP法規(guī)的嚴(yán)肅性和威懾力。雖然中國GLP的前進(jìn)道路上還充滿了荊棘和坎坷,但是在政府部門、GLP研究機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)、GLP從業(yè)人員等多方面的共同努力下,我國的GLP建設(shè)必將一步向著更高的目標(biāo)邁進(jìn)。
總之,制定GLP的主要目的是嚴(yán)格控制化學(xué)品安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié),即嚴(yán)格控制可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性的各種主客觀因素,降低實(shí)驗(yàn)誤差,確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性。