劉麗詩 齊永秀 李 珂

(泰山醫(yī)學院，山東 泰安 271016)

1 阿司匹林雙嘧達莫兩藥聯(lián)用在預防和治療腦中風方面的有關研究

中風是致殘的主要原因之一。約有1/3的缺血性腦卒中有過其他中風或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)，TIA幸存者有血管事件高發(fā)危險(即腦血管的和心血管的)。預防周期性中風和其他主要的血管事件的任務就是要控制其危險因素?？寡“逅幬锏氖褂萌允怯蟹切脑葱运ㄗ蛹膊〔∪祟A防再發(fā)中風的策略中基本原則組成。目前，阿司匹林，氯吡格雷，或阿司匹林加雙嘧達莫緩釋劑的使用是中風或TIA病人有效的選擇方案[1]。

阿司匹林的作用機制：阿司匹林(乙酰水楊酸，ASA)是目前世界上應用最多的抗血小板聚集藥，其可抑制血小板聚集的第二階段。阿司匹林作用的主要環(huán)節(jié)是通過與血小板的環(huán)氧化酶活性位點絲氨酸產(chǎn)生共價鍵性乙酰化而使該酶受到抑制，從而阻斷花生四烯酸通過環(huán)氧化酶途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎丨h(huán)內(nèi)過氧化物，進而減少血栓素A2的形成[2]。

雙嘧達莫( dipyridamol，DPD) 的作用機制：雙嘧達莫可抑制血小板的磷酸二酯酶，cAMP 降解減少，使cAMP 水平升高;它還能抑制紅細胞和血管內(nèi)皮對腺苷的攝取和代謝，使血管內(nèi)皮中腺苷水平增加，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制血小板聚集。另外，雙嘧達莫還可刺激PGI2的合成，并抑制其降解。雙嘧達莫進行腦卒中預防，可降低腦卒中發(fā)作和病死率，與阿司匹林合用，可增強其療效[3]。

1.1 阿司匹林雙嘧達莫兩藥聯(lián)用優(yōu)于單用阿司匹林

隨機比對臨床試驗顯示雙嘧達莫緩釋片結(jié)合低劑量的阿司匹林在腦卒中或其他嚴重的血管事件的預防中優(yōu)于單獨使用阿司匹林或雙嘧達莫，并且用雙嘧達莫緩釋片，風險會大大減少[4-5]。另外阿司匹林和雙嘧達莫復方制劑不僅像阿司匹林一樣能夠降低血液粘稠度以防止血小板堆積，還能減輕血管壁炎癥。中風患者越早服用這種復方制劑，中風的可能性就越小[6]。

Ka Sing Lawrence Wong等的研究結(jié)果表明，阿司匹林配合雙嘧達莫使用預防腦內(nèi)微小栓塞的效果比單獨使用阿司匹林的效果好，聯(lián)合用藥是一種更為有效減輕栓塞、預防二次中風的有效辦法[7]。李宏建[8]研究動脈源性TIA或小卒中后6個月內(nèi)，對于動脈源性腦缺血后的抗栓治療, 阿司匹林+雙嘧達莫的聯(lián)合用藥方案優(yōu)于單用阿司匹林。

日本研究人員在1年的時間里，調(diào)查阿司匹林和緩釋雙嘧達莫制劑與單劑量81 mg阿司匹林對腦中風預防的可靠性和安全性。結(jié)果也表明聯(lián)合用藥組治療缺血性腦卒中優(yōu)于阿司匹林組[9]。研究人員從劑量方面研究聯(lián)合用藥組對腦中風的影響，得到的結(jié)論是低劑量的阿司匹林與雙嘧達莫聯(lián)用更為有效[10]。早期缺血性腦血管病病人容易發(fā)生頸內(nèi)動脈系統(tǒng)及基底動脈炎。同時合并高血壓病、糖尿病、高血脂癥的老年人, 動脈硬化病人的腦血管極度容易形成附壁血栓, 造成血管管腔狹窄及閉塞。有研究表明, 早期使用阿司匹林, 雙嘧達莫可抑制梗死灶周圍血管的血栓形成或溶解血管內(nèi)形成的血栓, 使局部腦血流得到改善[11]。

1.2 阿司匹林雙嘧達莫兩藥聯(lián)用與氯吡格雷在預防和治療腦中風的比較

試驗證明阿司匹林加氯吡格雷和阿司匹林加雙嘧達莫緩釋片在預防二次中風有相反的結(jié)果，因此制劑的選擇很重要[12]。有研究表明在重輕缺血性發(fā)作中，阿司匹林與雙嘧達莫結(jié)合組與氯吡格雷組在功能展望、重現(xiàn)性、死亡、出血、或各種反向性事件的治療效果來看，沒有區(qū)別。兩組治療都是實際可用的[13]。 雙嘧達莫與氯吡格雷，在降低栓塞的形成中有相似的程度，結(jié)果表明在早期的中風二級預防中兩藥的治療有相似的作用[14]。

美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會的指導方針里說，阿司匹林，阿司匹林/雙嘧達莫，氯吡格雷在中風的二級預防中有同樣的效果，在老年人當中優(yōu)先選用阿司匹林的理由跟血管順度和經(jīng)驗有關[15]。1996 年發(fā)表的CAPRIE 研究對氯吡格雷與ASA 在缺血事件中的高?；颊哌M行比較，結(jié)果顯示，在預防血管性事件聯(lián)合終點方面，氯吡格雷的效果優(yōu)于ASA。但阿司匹林與氯吡格雷預防卒中再發(fā)療效并無差異。阿司匹林組胃腸道出血患者多于氯吡格雷，而顱內(nèi)出血率差異無統(tǒng)計學意義[16]。

2 阿司匹林雙嘧達莫兩藥聯(lián)用在心臟疾病方面的研究

2.1 雙嘧達莫的劑量對心肌梗死的影響

一位患有心肌梗死的60歲的男性，服用阿司匹林與雙嘧達莫的聯(lián)合藥，以及具有舒張血管作用的精神類藥物。結(jié)果表明心肌梗死的癥狀沒有減輕，當不服用雙嘧達莫時，心肌梗死的癥狀減輕。通過對事例的長期分析，在存在缺血性風險的病人中，讓我們懷疑雙嘧達莫是導致繼發(fā)于由藥物聯(lián)用中的血管擴張藥的影響而強化的冠狀動脈側(cè)支迂回的心肌梗死的始發(fā)者。這個事例表明，在特殊條件下，雙嘧達莫劑量的改變能減少心肌梗死[17]。

2.2 雙嘧達莫與低劑量的阿司匹林聯(lián)用增強HMG輔酶A還原酶抑制劑對梗死抑制的作用

研究結(jié)果顯示，辛伐他汀對梗死有限制作用，單獨服用高劑量或低劑量的阿司匹林對梗死沒有效果。雙嘧達莫的單獨使用或結(jié)合高劑量的阿司匹林明顯的減少了梗死，低劑量的阿司匹林沒有減弱辛伐他汀的作用，反而高劑量的阿司匹林完全阻礙了作用，辛伐他汀和雙嘧達莫+低劑量的阿司匹林都能增強丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的磷酸化作用，他們的作用是累積的。結(jié)論是雙嘧達莫、低劑量的阿司匹林、辛伐他汀的結(jié)合是使心肌梗死最小化[18]。

2.3 固定劑量的阿司匹林加上雙嘧達莫緩釋片對缺血性心臟病病人的安全性

隨機對照試驗的結(jié)果分析明確的評估了固定劑量的阿司匹林+雙嘧達莫緩釋片對心臟的安全性，還發(fā)現(xiàn)與阿司匹林比較，雙嘧達莫不會引起高數(shù)量的心臟病事件[19]。

2.4 阿司匹林雙嘧達莫片對肺心病的治療

臨床上綜合治療的基礎上聯(lián)合應用阿樂與阿司匹林雙嘧達莫片治療重癥肺心病，取得了較好的臨床效果，動脈血氣指標、肺動脈壓各方面均明顯改善。所以，重癥肺心病合并呼吸衰竭、右心衰竭，聯(lián)合應用阿樂與阿司匹林雙嘧達莫療效可靠，可以明顯改善血液微循環(huán)，降低肺動脈高壓，改善心肺功能，且無明顯副作用[20]。

2.5 阿司匹林雙嘧達莫對心絞痛的治療

在不穩(wěn)定心絞痛和急性心肌梗死發(fā)作時, 可能存在諸多激活血小板和凝血系統(tǒng)的因素, 而血栓形成是血小板和凝血系統(tǒng)激活的共同結(jié)果, 抗凝或抗血小板這個環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用均對血栓性疾病的治療具有重要意義。ASA和DPD兩藥合用能從不同的機理影響血小板聚集過程, 產(chǎn)生協(xié)同作用, 同時可減少ASA和DPD的劑量, 其抗血小板聚集作用明顯優(yōu)于單用時相應劑量的ASA和DPD。實驗表明經(jīng)ASA 75 mg+DPD25 mg治療后, 患者血小板數(shù)目已達到健康人的水平, 表明治療不穩(wěn)定性心絞痛用該劑量比較合理[21]。

3 對服用阿司匹林雙嘧達莫及其他相關藥物的副作用的研究

3.1 阿司匹林、雙嘧達莫、氯吡格雷對副作用出血癥、頭痛方面的研究

研究表明阿司匹林單一療法的出血癥風險是劑量依賴性，然而能起到預防的劑量都在50 mg/d以上，阿司匹林的劑量應該盡可能保持低劑量。氯吡格雷出血癥的風險跟阿司匹林相似，在缺血性發(fā)作和TIA的治療中不能使用氯吡格雷和阿司匹林結(jié)合的治療方法，因為這樣會增加出血癥的風險而不能提高抗血小板的效果。病人在接受抗血小板治療前應該先被估計下出血癥的風險，阿司匹林與雙嘧達莫的結(jié)合則不會增加出血癥的風險，但是與有可能更嚴重的頭痛的風險有關[22]。歐洲卒中預防研究-2(ESPS-2)入組6606例缺血性卒中/TIA患者, 證實與單用阿司匹林比較,緩釋雙嘧達莫(200 mg)與阿司匹林(25 mg)復方制劑(2次/d)使卒中相對風險(RR)降低23%(P=0.006),出血風險無顯著性增加[23]。頭痛是緩釋雙嘧達莫與阿司匹林復方制劑的常見不良反應[24]。Pry Hans-christoph Diener教授在中國9省市的衛(wèi)星電視講學中( 2009年3月)指出:阿司匹林+雙嘧達莫與單用阿司匹林相比，副作用方面: ( 1)顱內(nèi)出血: 聯(lián)合用藥組要高于氯比格雷組; ( 2)頭痛: 聯(lián)合用藥組略高, 達到6%, 而氯比格雷組僅為1% 。同時指出: PROFESS 研究的結(jié)論: ①阿司匹林+雙嘧達莫與氯比格雷預防缺血性腦卒中的作用基本一致; ②亞組分析: 未發(fā)現(xiàn)哪種方案更佳; ③氯比格雷的退出率更低; ④氯比格雷顱內(nèi)出血的并發(fā)癥更少[25]。

3.2 其他方面的研究

對于糖尿病患者，糖尿病在內(nèi)的一些因素也能影響阿司匹林的抵抗力，也決定著不同的治療過程。因此，對二次中風的糖尿病病人的另一種治療策略還有待研究。Chen 等[26]對390 例IS或TIA發(fā)作后24 h內(nèi)的患者隨機分別接受阿司匹林+氯吡格雷及阿司匹林單藥治療，結(jié)果顯示，治療90 天后，聯(lián)合用藥組復發(fā)IS 的風險較單用阿司匹林組下降3.8%(95%CI為1.9～9.4，P=0.19)， 但是，聯(lián)合用藥組出血性疾病發(fā)生率也顯著增加(P<0.01)。CHARISMA[27]研究結(jié)果顯示，與單用阿司匹林組相比，氯吡格雷+阿司匹林聯(lián)合用藥組非致死性IS 的發(fā)生風險降低21% (P=0.03)，非致死性腦卒中的發(fā)生風險降低19% (P=0.07)。2008 年歐洲卒中指南[28]指出，除合并不穩(wěn)定型心絞痛或非Q 波型心肌梗死，或近期行冠脈內(nèi)支架置入術的患者外，新近發(fā)生IS者并不推薦阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)治療。

阿司匹林與雙嘧達莫兩藥聯(lián)用在預防和治療心腦血管方面的疾病的前景良好，從劑型和用量方面的研究還有待完善。

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