沈玉紅，張正付，李正奇

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Clinical Practice，GCP)是國家食品藥品監(jiān)督管理部門對臨床試驗(yàn)所作的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化管理的規(guī)定，目的是保證試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性和規(guī)范性，并保護(hù)受試者的權(quán)益。當(dāng)前世界各國都結(jié)合國際法規(guī)和本國國情制訂了GCP 作為臨床試驗(yàn)最基本的法規(guī)，但我國藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中對GCP 的遵循仍然存在一定問題，本文就我國藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施過程出現(xiàn)的問題進(jìn)行總結(jié)分析，并提出建議和對策。

1 我國藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施中存在的主要問題

1.1 受試者權(quán)益保障不到位 依照《赫爾辛基宣言》和國際上通行的慣例，藥物臨床試驗(yàn)中受試者必須享有生命健康權(quán)、知情同意權(quán)、隱私權(quán)、自主參與權(quán)、獲得及時(shí)治療權(quán)、補(bǔ)償權(quán)和要求賠償權(quán)等權(quán)益，研究中應(yīng)最大程度地保護(hù)受試者權(quán)益。然而，目前研究人員并未對此給予足夠重視，損害受試者權(quán)益的事件時(shí)有發(fā)生，以下是臨床試驗(yàn)過程中經(jīng)常發(fā)生的有損受試者權(quán)益的行為。

1.1.1 藥物臨床試驗(yàn)信息告知不充分 研究人員與受試者之間存在嚴(yán)重的信息不對稱，受試者能否獲知所有的信息并理解所有的信息，完全取決于研究人員告知范圍及其告知方式。然而，目前存在較普遍的現(xiàn)象是研究人員在履行告知義務(wù)時(shí)過多地闡述試驗(yàn)的益處，對試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)則避重就輕，或者在告知時(shí)態(tài)度生硬、使用晦澀難懂的語言，甚至在試驗(yàn)開始后才告知受試者某些重要信息，致使受試者難以做出正確的判斷［1］。

1.1.2 臨床研究價(jià)值置于受試者權(quán)益之上 尊重受試者是研究人員應(yīng)當(dāng)持有的最基本職業(yè)道德，然而，有些研究人員卻認(rèn)為這是醫(yī)院提供給受試者免費(fèi)的治療，受試者應(yīng)當(dāng)對其持有感激的態(tài)度。特別是對于以試藥為職業(yè)的職業(yè)試藥人，潛意識(shí)中認(rèn)為其懶于參加工作、素質(zhì)低。這種心態(tài)導(dǎo)致一些研究人員在試驗(yàn)過程中只關(guān)心研究過程，忽視受試者的一些正當(dāng)請求，最終造成受試者心理上和生理上的雙重傷害。

1.1.3 受試者個(gè)人信息保密不嚴(yán)格 我國存在一個(gè)以試藥為職業(yè)的特殊群體，經(jīng)常穿插于各大臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之間，在多家機(jī)構(gòu)同時(shí)進(jìn)行著多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。因此，為了避免入選近期參加過或者正參與其他機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)的受試者，不同藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的研究人員會(huì)經(jīng)?；Q受試者的個(gè)人信息及其參與臨床試驗(yàn)的情況［2］。雖然研究人員這種行為有利于臨床試驗(yàn)的科學(xué)性，但仍然是違反了GCP 原則，侵害了受試者的隱私權(quán)。

1.1.4 受試者損害補(bǔ)償不落實(shí) 目前，當(dāng)受試者受到損害時(shí)，其賠償權(quán)利往往難以得到維護(hù)，不能得到相應(yīng)補(bǔ)償。在受試者受到不太嚴(yán)重的損害后，申辦方一般能夠承擔(dān)醫(yī)療費(fèi)用。但當(dāng)損害很嚴(yán)重甚至死亡時(shí)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與申辦方往往相互推諉責(zé)任，受試者經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償難以實(shí)現(xiàn)。目前的法律法規(guī)也沒有針對臨床試驗(yàn)損害責(zé)任推定方面的規(guī)定，最終的結(jié)果往往是作為弱勢群體的受試者無法追償任何一方的責(zé)任而自己承擔(dān)絕大部分損失［3］。

1.2 倫理審查機(jī)制不完善

1.2.1 倫理委員會(huì)成員組成不合理 目前，我國部分單位倫理委員會(huì)的主要成員是藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)成員，難以保證倫理審查的獨(dú)立性［4］。機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)成員中大多數(shù)是醫(yī)藥學(xué)專家，而社會(huì)學(xué)專家、醫(yī)學(xué)倫理專家、律師、社區(qū)代表等外單位人員很少，不符合我國GCP 以及赫爾辛基宣言的原則。倫理委員會(huì)成員良好的倫理修養(yǎng)、倫理審查技能是其履行職能的保證，然而，目前，我國醫(yī)學(xué)倫理委員絕大多數(shù)具有較高的醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)，但缺乏必要的倫理審查工作所必備的倫理知識(shí)以及法律法規(guī)方面的知識(shí)，倫理審查能力有限。

1.2.2 倫理審查工作缺乏獨(dú)立性 為了確保倫理審查的公正性，倫理審查工作十分強(qiáng)調(diào)獨(dú)立性?，F(xiàn)階段我國倫理委員會(huì)結(jié)構(gòu)的設(shè)置，不可避免地會(huì)造成倫理審查過程中過多地考慮研究項(xiàng)目給本單位帶來的經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益，在臨床試驗(yàn)方案不存在特別嚴(yán)重的倫理問題時(shí)，往往不會(huì)提較尖銳的修改意見或在無關(guān)重要之處提建議，使方案最后得以通過，喪失了倫理審查的科學(xué)性、獨(dú)立性和公正性［5］。

1.2.3 倫理審查過程不規(guī)范、缺乏全程性 我國尚未制定專門針對倫理委員會(huì)的規(guī)則和指南，缺乏統(tǒng)一的倫理審查規(guī)范，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的倫理審查工作千差萬別，倫理審查決策的主觀性過強(qiáng)，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性，難以真正做到確實(shí)保障受試者權(quán)益。首先，不少臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的倫理審查記錄過于簡單，甚至對專業(yè)問題的記錄也缺乏應(yīng)有的專業(yè)性。其次，部分藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由于管理人員、經(jīng)費(fèi)以及辦公場所等方面的限制，并沒有將各種文件進(jìn)行妥善的保存。此外，倫理委員會(huì)缺乏跟蹤審查也是當(dāng)前藥物臨床試驗(yàn)倫理審查中較為普遍的問題。倫理委員會(huì)很少對試驗(yàn)中具體的試驗(yàn)實(shí)施過程、知情同意過程和受試者保護(hù)方面的真實(shí)情況進(jìn)行進(jìn)一步的跟蹤審查和監(jiān)督，也極少要求研究者在研究進(jìn)行中提交方案變動(dòng)或其他相關(guān)的反饋信息，無法對受試者提供后續(xù)的保護(hù)。

1.3 試驗(yàn)方案依從性不保證 現(xiàn)階段，不同藥物臨床研究機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)水平良莠不齊，相應(yīng)研究人員的研究水平與經(jīng)驗(yàn)也各不相同。在方案設(shè)計(jì)上，有些具有較好的科學(xué)性和可操作性，而有些則缺少細(xì)節(jié)方面的描述與要求，存在操作上的漏洞和盲區(qū)。面對不完善的臨床試驗(yàn)方案，研究人員往往有較大的自主選擇性，特別是在多中心的臨床試驗(yàn)中，當(dāng)試驗(yàn)中遇到不知該如何處理的問題時(shí)，研究人員可能會(huì)改變方案規(guī)定的某些操作。這些修改很小，卻大大影響了研究的質(zhì)量，違反GCP 原則。另外，雖然制訂了較為完整詳細(xì)的臨床試驗(yàn)方案，但由于各個(gè)層級(jí)的研究人員因?yàn)樽陨硭刭|(zhì)、研究能力、培訓(xùn)狀況和專業(yè)經(jīng)驗(yàn)等原因，發(fā)生各種不依從的問題。

1.4 試驗(yàn)用藥物管理不規(guī)范 我國GCP 第十章的內(nèi)容對試驗(yàn)藥物的管理進(jìn)行了嚴(yán)格規(guī)定，然而，在實(shí)際的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)現(xiàn)場檢查中，還是發(fā)現(xiàn)不少機(jī)構(gòu)試驗(yàn)藥物管理較為混亂，不符合GCP 管理要求。主要包括以下情況［6］:①研究人員未獲得受試者知情同意書就讓其服用試驗(yàn)藥物。由于藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的管理制度不完善，受試者已經(jīng)開始臨床試驗(yàn)仍未簽署知情同意書。這種行為不僅嚴(yán)重違反了GCP 的規(guī)定，還屬于違法行為，一旦受試者出現(xiàn)損害，研究者將承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。②試驗(yàn)藥物儲(chǔ)存不當(dāng)。藥物都有一定的存儲(chǔ)條件，可能需要低溫儲(chǔ)存、恒溫儲(chǔ)存或避光存儲(chǔ)。存儲(chǔ)不當(dāng)造成藥物變性，甚至影響藥物的療效，容易將受試者暴露在風(fēng)險(xiǎn)下。③藥物發(fā)放不當(dāng)。有些臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)未按藥物隨機(jī)編號(hào)發(fā)放藥物，有些機(jī)構(gòu)則直接將藥物分發(fā)給研究人員，由后者決定藥物的分發(fā)，但專業(yè)組藥物管理員未接受嚴(yán)格的培訓(xùn)。這些做法違背了GCP 的隨機(jī)化原則，會(huì)對后來的生物統(tǒng)計(jì)造成影響，使臨床試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性、可靠性受到影響。④藥物發(fā)放回收記錄問題。有些試驗(yàn)用藥的接收、發(fā)放、回收數(shù)量與病例報(bào)告表記錄不符，有些則未保存試驗(yàn)用藥品的相關(guān)管理記錄或者記錄不完整，還有些受試者不按服藥方案服用試驗(yàn)藥物，或者不歸還試驗(yàn)用藥，導(dǎo)致回收藥品數(shù)量異常，帶來統(tǒng)計(jì)上的誤差。

1.5 檔案記錄及管理不嚴(yán)格 新藥研究資料的詳細(xì)記錄以及各種數(shù)據(jù)的真實(shí)可靠是客觀評價(jià)新藥療效及安全性的關(guān)鍵指標(biāo)，研究人員必須高度重視。目前，我國對臨床試驗(yàn)歸檔資料管理主要有專業(yè)科室層面上的管理模式、醫(yī)院層面上的管理模式和上述兩者相結(jié)合的管理模式。但是無論以哪一種模式進(jìn)行資料的歸檔管理，目前都可能存在以下問題:①試驗(yàn)資料全面謄抄，喪失原始性;②歸檔資料沒有保存齊全，在試驗(yàn)資料歸檔與臨床試驗(yàn)?zāi)晗拚J(rèn)識(shí)上存在誤區(qū);③試驗(yàn)資料只是簡單的收集存放，歸檔資料管理流于形式;④申辦者、醫(yī)院、專業(yè)研究室、研究者相關(guān)人員不負(fù)責(zé)，造成歸檔資料部分或全部丟失［7］。

1.6 對不良事件及嚴(yán)重不良事件重視不足 近年來，隨著我國GCP 實(shí)施的整體水平不斷提高，國家對藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管力度的加強(qiáng)，藥物臨床試驗(yàn)中研究人員和申辦者對不良事件的監(jiān)控意識(shí)也有所增強(qiáng)。但是由于受我國國情和醫(yī)學(xué)研究水平的影響，我國臨床試驗(yàn)過程藥物安全的監(jiān)測還是與發(fā)達(dá)國家存在很大的差距。研究人員對臨床試驗(yàn)藥物安全性的警戒意識(shí)和專業(yè)知識(shí)欠缺，普遍存在著對藥物臨床試驗(yàn)安全性評價(jià)重視不夠的現(xiàn)象，對不良事件的描述不詳細(xì)，甚至出現(xiàn)隱瞞不良事件不愿意主動(dòng)上報(bào)的現(xiàn)象。

2 解決方法和對策

2.1 建立受試者損害補(bǔ)償機(jī)制 對藥物臨床試驗(yàn)中的受試者損害進(jìn)行相應(yīng)的補(bǔ)償是倫理原則的必然要求，然而，目前我國這方面的工作基本是空白的，受試者在臨床試驗(yàn)中受到損害不知向誰追究賠償責(zé)任，受試者賠償權(quán)往往難以落實(shí)到位。因此，建議政府建立受試者損害補(bǔ)償機(jī)制，以保障受試者的正當(dāng)權(quán)益。建議我國確立臨床試驗(yàn)損害的無過錯(cuò)歸責(zé)原則。在藥物臨床試驗(yàn)中如果受試者受到損害，只要不能明確排除該損害與藥物試驗(yàn)的關(guān)系，無論臨床試驗(yàn)申辦者或研究者是否有過錯(cuò)，都必須對受試者的損害后果給予賠償。試驗(yàn)者不得以其對于損害無過錯(cuò)、損害是不可預(yù)見的等一般民法侵權(quán)免責(zé)事由作為理由來進(jìn)行抗辯［8］。補(bǔ)償機(jī)制方面可以借鑒國外，建立強(qiáng)制補(bǔ)償機(jī)制和自愿補(bǔ)償機(jī)制。同時(shí)可以建立國家強(qiáng)制補(bǔ)償機(jī)制，從而使受試者能夠迅速、及時(shí)、有效地獲得相關(guān)救濟(jì)。此外，還可以建立機(jī)構(gòu)與申辦者自愿的補(bǔ)償機(jī)制，為受試者購買臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)。

2.2 加強(qiáng)倫理委員會(huì)審查和監(jiān)督職能 首先，應(yīng)當(dāng)改革我國倫理委員會(huì)的設(shè)置模式，加強(qiáng)其自身的獨(dú)立性。建立機(jī)構(gòu)外倫理審查機(jī)制，以保障其獨(dú)立性，保證倫理委員會(huì)人員素質(zhì)及多學(xué)科人員組成。其次，細(xì)化和完善科研倫理審查指導(dǎo)技術(shù)意見和規(guī)范，制定適用于臨床試驗(yàn)倫理審查的管理辦法和技術(shù)規(guī)范，使倫理審查工作有法可依。同時(shí)，加強(qiáng)對倫理審查工作的監(jiān)督檢查工作。制定倫理審查監(jiān)管方面的法律法規(guī)體系，監(jiān)管部門對倫理委員會(huì)的監(jiān)管，既要對倫理審查過程是否依法律法規(guī)進(jìn)行審查，還要對倫理審查的標(biāo)準(zhǔn)是否合法合規(guī)進(jìn)行審查。

2.3 強(qiáng)化臨床試驗(yàn)人才隊(duì)伍培養(yǎng) 臨床試驗(yàn)是多學(xué)科交叉專業(yè)，涉及醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及統(tǒng)計(jì)學(xué)等多學(xué)科，因此，具備扎實(shí)專業(yè)基礎(chǔ)的人才是臨床試驗(yàn)發(fā)展必須的基礎(chǔ)，目前就我國臨床試驗(yàn)發(fā)展情況來說，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)培養(yǎng)研究者對臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)的能力，數(shù)據(jù)管理能力和統(tǒng)計(jì)分析能力。同時(shí)，進(jìn)一步加強(qiáng)對研究人員的GCP 基礎(chǔ)知識(shí)和相關(guān)法律法規(guī)培訓(xùn)，深化其對GCP 實(shí)質(zhì)的理解，并運(yùn)用到實(shí)際臨床試驗(yàn)過程中。建議開展各區(qū)域各層次，以及針對特定崗位人員的中期或短期培訓(xùn)班，舉辦國內(nèi)國際交流會(huì)議，切實(shí)提高我國臨床試驗(yàn)研究的整體水平［9］。

2.4 規(guī)范試驗(yàn)用藥物的管理 試驗(yàn)藥物管理是否符合GCP 規(guī)定直接影響到臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。臨床試驗(yàn)過程中必須嚴(yán)格執(zhí)行GCP 規(guī)定、研究方案要求以及相關(guān)藥品管理規(guī)定。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須設(shè)立專門的部門和人員來管理整個(gè)試驗(yàn)過程中的藥物。藥品包裝與標(biāo)簽必須符合GCP 規(guī)定，試驗(yàn)用藥必須具備臨床研究批件及藥檢報(bào)告。試驗(yàn)藥品的運(yùn)輸、遞送必須符合藥品存儲(chǔ)要求，藥品的接受、發(fā)放及回收必須由專人操作，整個(gè)過程的記錄必須完善，做到有案可查。完善整個(gè)試驗(yàn)用藥管理環(huán)節(jié)，保證試驗(yàn)藥品質(zhì)量，保護(hù)受試者安全［10］。

2.5 完善臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)檔案管理體系 臨床試驗(yàn)中檔案資料的科學(xué)有效管理是臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證的基礎(chǔ)。必須建立完善有效的臨床試驗(yàn)檔案管理制度，使得臨床檔案管理工作有可遵循的具體規(guī)范和要求。加強(qiáng)檔案存放的硬件建設(shè)，設(shè)立專門的檔案存放室，做到存放環(huán)境可控，建立分類和目錄，設(shè)定保存期限［11］。在人員管理上，同時(shí)加強(qiáng)檔案管理員的業(yè)務(wù)水平，提高技能，從人員軟件水平層次提高臨床試驗(yàn)檔案管理水平。

綜上所述，藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施水平的高低直接影響新藥研發(fā)的命運(yùn)，影響患者的健康和利益。加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)過程的監(jiān)管，應(yīng)積極完善藥物臨床試驗(yàn)各體系法律法規(guī)，加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)研究硬件和軟件的建設(shè)，提高藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、研究甚至申辦方對GCP 的深入認(rèn)識(shí)，引入國外先進(jìn)的科學(xué)管理理念，提升藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)管水平，完善倫理審查機(jī)制，進(jìn)而真正保證我國藥物臨床試驗(yàn)的規(guī)范性、藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)性和可靠性及受試者的安全和權(quán)益。目前，我國藥物臨床研究發(fā)展在“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)“十一五”、“十二五”計(jì)劃的推動(dòng)下，“新藥臨床評價(jià)研究技術(shù)平臺(tái)”與“新藥研發(fā)信息化技術(shù)平臺(tái)”正在積極建設(shè)中，各類平臺(tái)的建設(shè)將為臨床試驗(yàn)實(shí)施提供有力保障和監(jiān)督機(jī)制。

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