董競成 張紅英 段曉虹 劉寶君 吳金峰 曹玉雪 呂玉寶 孫 婧杜懿杰 魏 穎 厲 蓓 弓唯一

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所，上海，200040）

論支氣管哮喘“發(fā)時治肺兼顧腎，平時治腎兼顧肺”

董競成 張紅英 段曉虹 劉寶君 吳金峰 曹玉雪 呂玉寶 孫 婧杜懿杰 魏 穎 厲 蓓 弓唯一

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所，上海，200040）

哮喘是臨床常見的氣道炎癥性疾病，中醫(yī)稱為“哮病”。中醫(yī)認為哮病“在肺為實，在腎為虛”，強調(diào)“急則治其標(biāo)，緩則治其本”“發(fā)時治肺”“平時治腎”。但研究發(fā)現(xiàn)，哮喘發(fā)作期不僅存在氣管炎癥過度、氣道痙攣和痰液高分泌等肺實的表現(xiàn)，還存在以HPA軸和免疫功能紊亂等為代表的機體內(nèi)在抗炎能力低下之類腎虛的表現(xiàn)；緩解期不僅存在機體內(nèi)在抗炎能力低下等腎虛的表現(xiàn)，還存在氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)、氣道重塑等肺實的表現(xiàn)。結(jié)合上述關(guān)于“肺氣實”和“腎氣虛”內(nèi)涵的研究，我們認為腎虛為哮喘患者的基本體質(zhì)，哮喘患者無論臨床上有無腎虛見癥，皆存在“隱匿性腎虛”證。哮喘發(fā)作期不僅存在“肺實”，還伴有一定程度的“腎虛”；哮喘緩解期不僅存在“腎虛”，還伴有一定程度的“肺實”。在哮喘發(fā)作期采用清肺平喘結(jié)合補腎益氣法治療，療效優(yōu)于單純的清肺平喘法；而在哮喘緩解期采用補腎益氣法結(jié)合清肺平喘等治法，可使氣道反應(yīng)性進一步降低，氣道重塑等得以減輕。哮喘的治則不能單純地“發(fā)時治肺”“平時治腎”，而應(yīng)推行“發(fā)時治肺兼顧腎”、“平時治腎兼顧肺”的治則治法。

支氣管哮喘；肺實；腎虛；發(fā)時治肺；平時治腎；治則治法

1 引言

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為支氣管哮喘是由嗜酸粒細胞（Eos）、肥大細胞和T淋巴細胞等多種炎性細胞參與的氣道慢性炎癥性疾病，這種氣道炎癥使易感者對多種激發(fā)因子具有高反應(yīng)性。其表現(xiàn)為發(fā)作性喘息、咳嗽、呼吸困難、胸悶等癥狀，可自行或治療后緩解?；谙l(fā)病機制研究之進展，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)哮喘的治療重心已由緩解氣道平滑肌痙攣轉(zhuǎn)向預(yù)防和治療氣道炎癥等。根據(jù)最新的全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA），治療哮喘的目的在于減少發(fā)作，改善呼吸功能，防止氣道重塑，抗炎、對癥、免疫治療被認為是支氣管哮喘最基本的治療方法。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的支氣管哮喘相當(dāng)于中醫(yī)的哮病，中醫(yī)認為哮病是由于宿痰伏肺，遇誘因或感邪引觸，痰阻氣逆、肺失肅降、氣道攣急所致發(fā)作性痰鳴氣喘的疾患；發(fā)作時喉中哮鳴有聲，呼吸氣促困難，甚則喘息不能平臥為主要表現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)對于哮病的重要認識還有“在肺為實，在腎為虛”，強調(diào)“急則治其標(biāo)，緩則治其本”“發(fā)時治肺，平時治腎”等理論，但研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者大都存在腎虛或潛隱性的腎虛，通過補腎法治療哮喘療效顯著；哮喘發(fā)作期不僅存在“肺實”，還伴有一定程度的“腎虛”；哮喘緩解期不僅存在“腎虛”，還伴有一定程度的“肺實”。研究還表明，哮喘的“肺實”與氣道炎癥反應(yīng)、痰液分泌增加、支氣管痙攣與氣道重構(gòu)等有關(guān)；而哮喘的“腎虛”則與以下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA軸）等為代表的機體內(nèi)在抗炎能力不足等有關(guān)。鑒于哮喘發(fā)作期除氣道炎癥、氣道痙攣和痰液增多等突出外，還存在HPA軸等功能的紊亂；哮喘緩解期除HPA功能等低下外，還存在氣道慢性炎癥、高反應(yīng)和氣道重塑，我們提出哮喘“發(fā)時治肺兼顧腎，平時治腎兼顧肺”的新治則，主張將局部氣道炎癥等的控制與整體抗炎能力的增強相結(jié)合，并貫徹于哮喘治療的全過程，包括發(fā)作期、慢性持續(xù)期和緩解期，實踐證明此新治則行之有效，便于推廣。

2 支氣管哮喘現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認識與干預(yù)

哮喘是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、上皮細胞）和細胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾患。根據(jù)臨床表現(xiàn)（喘息、氣急、胸悶、咳嗽等）頻度和程度的不同，哮喘可分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期、臨床緩解期。哮喘不同分期在本質(zhì)上表現(xiàn)為氣道炎癥及氣道反應(yīng)性程度的差異，研究表明急性期較緩解期機體內(nèi)嗜酸細胞等炎癥細胞及細胞因子水平顯著升高，氣道反應(yīng)性也明顯升高。哮喘氣道炎癥一方面是區(qū)域性的免疫調(diào)節(jié)機制紊亂，即Th1／Th2失衡，Th2細胞優(yōu)勢分化，與此同時，發(fā)揮負向調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)T細胞功能下降，多種炎性細胞因子（IL-4，IL-5，IL-13等）表達升高，各種炎癥細胞的聚集和激活；另一方面，機體固有的整體性炎癥調(diào)節(jié)機制（包括HPA軸、交感、迷走神經(jīng)系統(tǒng)）發(fā)生紊亂，HPA軸是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫（NEI）網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的主要途徑，控制著內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的釋放，對哮喘氣道炎癥具有重要的調(diào)節(jié)作用，交感和迷走神經(jīng)系統(tǒng)對哮喘氣道炎癥也有調(diào)控作用。哮喘患者往往存在HPA軸功能紊亂，一方面下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）分泌下降，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌不足；另一方面激素分泌的晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂，從而加重氣道炎癥。焦慮、抑郁等社交應(yīng)激也可加重氣道炎癥，持久的社交應(yīng)激導(dǎo)致HPA軸、交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸長時間處于激活狀態(tài)，導(dǎo)致淋巴細胞等糖皮質(zhì)激素受體表達下降，從而產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素抵抗，加重氣道炎癥。氣道炎癥持續(xù)存在可使氣道發(fā)生不可逆性的狹窄，即氣道重塑，表現(xiàn)為細胞外基質(zhì)增多，平滑肌肥厚增生，血管增生。氣道炎癥和重塑均與氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)，氣道壁增厚可降低氣道開始收縮的閾值，平滑肌增生可增強支氣管收縮反應(yīng)，血管容量的增加可使氣道阻力增高。近來研究發(fā)現(xiàn)社會心理應(yīng)激可引起副交感神經(jīng)活動相對亢進，也可增加氣道阻力。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療哮喘的藥物主要有抗炎劑和支氣管擴張劑兩大類，抗炎劑主要基于哮喘發(fā)病的氣道炎癥理論而開發(fā)，需要長期使用，以維持臨床控制，預(yù)防急性發(fā)作，主要有吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）、長效β2腎上腺素能受體激動劑（LABA）、ICS+LABA聯(lián)合制劑、白三烯受體拮抗劑、緩釋茶堿、色甘酸鈉等；而支氣管擴張劑主要基于哮喘發(fā)病氣道痙攣的病理生理特點而設(shè)計，用以迅速緩解哮喘癥狀，主要有吸入速效腎上腺素β2受體激動劑（SABA）、全身用糖皮質(zhì)激素、吸入性抗膽堿能制劑、短效茶堿及短效口服SABA等，這些藥物通過迅速解除支氣管痙攣而緩解哮喘癥狀。但就整體而言，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對哮喘的認識和干預(yù)能力方面仍顯得薄弱，致哮喘發(fā)病率、病死率仍在上升；激素依賴性患者藥物副作用十分明顯，撤減口服激素的成功率很低，控制不理想；有些患者對激素治療不敏感，致長期吸入激素并不能很好控制癥狀，而激素敏感者大多停藥后便告反彈；個性化認識與措施均不足，從根本上治愈哮喘的可能性依然十分渺茫。

3 支氣管哮喘中醫(yī)的認識及相關(guān)治則、治法的演變

中醫(yī)歷代醫(yī)書對哮喘的論述和記載甚多，《內(nèi)經(jīng)》有喘鳴、喘喝之稱；漢代張仲景《金匱要略》又名“上氣”，并有“咳而上氣，喉中水雞聲”的記載；元代朱丹溪《癥因脈治》首創(chuàng)哮喘之名；后世醫(yī)家又將哮和喘分而為二，明代虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》中指出：“喘以氣息言，哮以聲響名”，認為呼吸急促，張口抬肩為喘證，而喘氣出入，喉間有聲為哮證，哮證必兼喘，而喘證不必兼哮。此種區(qū)別對辨證論治有一定意義，但臨床上喘和哮常不易區(qū)分開，即使同一患者也可發(fā)作輕時似喘，發(fā)作加重時成哮。哮喘的病因病機是宿疾內(nèi)伏，亦因感受外邪或其它因素而誘發(fā)，朱震亨在其《癥因脈治》中指出：“哮病之因，痰飲留伏，結(jié)成窠臼，潛伏于內(nèi)，偶有七情之犯，飲食之傷，或外有時令之風(fēng)寒，束其肌表，則哮喘之證作矣”。導(dǎo)致宿疾內(nèi)伏的原因大凡有以下幾種：有寒邪傷肺痰飲內(nèi)停氣道；或飲食不當(dāng)，酸甘肥太過，釀痰蒸熱，上干于肺；也有脾腎陽虛，氣不化津，痰濁壅肺等原因。但造成哮喘發(fā)病必定兼有各種誘因，如風(fēng)寒、飲食、情感、勞倦等引發(fā)其痰，以致痰氣交阻，氣因痰阻，相互搏結(jié)，阻塞氣道，肺管因而狹窄，肺氣升降不利，而致呼吸困難，氣息喘促；同時氣體的出入，又復(fù)引觸停積之痰，產(chǎn)生哮鳴之聲。清代李用粹在《證治匯補》中指出：“哮為痰喘之久而常發(fā)音，因而內(nèi)有壅塞之氣，外有非時之感，膈有膠固之痰，三者相合，閉拒氣道，搏擊有聲，發(fā)為哮病。”，扼要地說明了壅塞之氣、非時之感、膠固之痰為哮喘發(fā)作的三大主要環(huán)節(jié)。歷代醫(yī)家認為，本病病理變化的主要臟腑以肺為主，涉及脾、腎，后期累及于心。因此，哮喘一病，大多病在肺，以邪實為主，久病及腎，正氣不足。但本病由于反復(fù)發(fā)作，病程較長，臨床上常常出現(xiàn)肺、脾、腎三臟俱虛的現(xiàn)象，患者再感受誘因，新邪引動伏飲，痰氣交阻，上壅于肺，以致哮喘發(fā)作時表現(xiàn)為邪實正虛的錯雜現(xiàn)象。哮喘的治則治法千百年來雖有變化，但其演變?nèi)杂幸?guī)律可循，“實喘宜祛邪，虛喘宜培補；冷哮宜溫化或宣散，熱哮宜除痰肅肺。”，此為治標(biāo)之大法，但不能杜其根本。哮喘患者往往并非單一的虛實寒熱，而大多表現(xiàn)為本虛標(biāo)實，虛實夾雜，因此邪正虛實的辨別、標(biāo)本先后的不同是治療哮喘的關(guān)鍵。漢代張仲景根據(jù)不同致喘因素，把咳喘分為宿疾復(fù)感致喘、無汗而喘、汗出而喘、水飲為患而喘、膈上痰病致喘、胸痹致喘等，并辨證設(shè)方，如麻黃湯、麻杏石甘湯、小青龍湯、射干麻黃湯、葶藶大棗瀉肺湯等眾多方藥均成為后世治喘的經(jīng)典名方。滋陰大師朱丹溪的《丹溪心法》中主張：“凡久喘之癥，未發(fā)時宜扶正氣為主，已發(fā)用攻邪為主?！睘楹笫泪t(yī)家指出了哮病治療的基本原則。臨床上一般宜先祛邪后扶正，但不能只顧標(biāo)而不顧本，或者只扶正而不及標(biāo)，由于本病多為本虛標(biāo)實，因此治療必須標(biāo)本兼顧，至于祛邪與扶正孰多孰少則須因人而異。明代萬全提出了補腎治喘，萬氏從五臟相生及津液歸屬角度論治，從腎入手證治哮喘，獲良效。五臟之中，腎與哮喘發(fā)病的關(guān)系最為密切，古代醫(yī)者對此有較深認識，《類證治裁·喘證》云：“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和”。明代張介賓《景岳全書·虛損》云：“腎水虧，則盜傷肺氣而喘嗽頻”，對于反復(fù)發(fā)作的哮喘患者，補腎法是哮喘治療的關(guān)鍵步驟，它體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)中扶正祛邪、補益固本的理念?！毒霸廊珪愤€言“未發(fā)時以扶正氣為主，既發(fā)時以攻邪氣為主，扶正氣者須辨陰陽，陰虛者補其陰，陽虛者補其陽，攻邪氣者須分微甚，或散其風(fēng)，或溫其寒，或清其痰火，然發(fā)久者，氣無不虛，故于消散中宜溫補，或于溫補中宜量加消散”，張氏根據(jù)發(fā)作期和緩解期的陰陽虛實不同而辨證施治，其中虛喘證，“肺脾氣虛，上焦微熱，微咳而作喘者，宜生脈散主之”；“若火爍肺金，上焦熱甚，煩渴多汗，氣虛作喘者，宜人參白虎湯主之”；“水病為喘者，以腎邪干肺也……若水因氣虛者，必當(dāng)以加減金匱腎氣湯之類主之”。并提出“弱人久病氣虛發(fā)喘者，但當(dāng)以養(yǎng)肺為主，凡陰盛者宜溫養(yǎng)之……陽盛者宜滋養(yǎng)之”。而實喘證，邪實在肺，“治風(fēng)寒之實喘，宜以溫散，治火熱之實喘，治以寒涼”。由此可見，清代以前古人始終堅持治喘需“未發(fā)時扶正氣為主，既發(fā)時以攻邪氣為主……”，“治喘咳不離于肺，不只于肺”，“發(fā)時治肺，平時治腎”。時至清代哮病的治則治法有了進一步的發(fā)展，當(dāng)時的名醫(yī)方仁淵哮喘論治中說：“古人謂實喘治肺，虛喘治腎，確有見地，然不可執(zhí)一，實喘治肺需兼顧胃，虛喘治腎宜兼顧肺”。

4 支氣管哮喘“發(fā)時治肺”的運用與現(xiàn)代研究

中醫(yī)學(xué)認為，支氣管哮喘屬哮病范疇，其發(fā)病多因肺、脾、腎三臟功能失調(diào)，水濕內(nèi)聚為痰，伏藏于肺，成為哮喘發(fā)病的潛在“夙根”，遇外邪誘發(fā)，痰阻氣道發(fā)為哮病。說明哮喘與肺密切相關(guān)，病位責(zé)之于肺，亦與脾胃有關(guān)，以邪實為主。其病機主要在于肺失宣肅，痰阻氣道，或脾失健運，痰濁內(nèi)生，上干于肺，壅遏肺氣，氣道不暢，發(fā)為哮喘。故中醫(yī)學(xué)認為，對哮喘發(fā)作期的治療應(yīng)以祛邪利肺為主，目前認為哮喘發(fā)作期（現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病期診斷中屬急性發(fā)作期和部分慢性持續(xù)期的患者）應(yīng)主要按以下分型方法加以干預(yù)：具體可分為風(fēng)、寒、熱、虛哮。其中：（一）風(fēng)哮治法：祛風(fēng)解痙，宣肺平喘。推薦方藥：黃龍舒喘湯加減。炙麻黃，地龍，蟬蛻，紫蘇子，石菖蒲，白芍，五味子，白果，甘草，防風(fēng)等。（二）寒哮治法：宣肺散寒，化痰平喘。推薦方藥：射干麻黃湯或小青龍湯加減。射干，麻黃，細辛，半夏，杏仁，生姜，紫菀，款冬花，甘草等。（三）熱哮治法：清熱宣肺，化痰定喘。推薦方藥：定喘湯加減。麻黃，黃芩，桑白皮，蘇子，半夏，銀杏，杏仁，款冬花，甘草等。（四）虛哮治法：調(diào)補肺腎。推薦方藥：調(diào)補肺腎方和補腎益氣顆粒方加減。五味子，黨參，丹參，茯苓，山茱萸，淫羊藿，黃芪，生地黃等。此外，根據(jù)中醫(yī)哮喘“在肺為實”，主張“發(fā)時治肺”，董競成等采用宣肺法治療輕中度哮喘，取得了較佳的療效，能顯著改善氣道炎癥。研究發(fā)現(xiàn)［1］，氣道穩(wěn)定劑（古方小青龍湯和定喘湯化裁）治療輕中度哮喘有效率為93.4%，明顯高于現(xiàn)代醫(yī)藥組的63.4%，同樣，在改善肺功能和降低氣道高反應(yīng)性方面也優(yōu)于現(xiàn)代醫(yī)藥組。傳統(tǒng)中藥多為口服，生物利用度差，起效慢。鑒于此，復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所還研制了宣肺中藥氣霧劑（銀杏內(nèi)酯），直接作用于肺部，觀察其對哮喘的療效。結(jié)果顯示［2］，大部分患者在治療1～2周后可明顯減少或停止使用支氣管擴張劑，6周后使癥狀評分從（5.1±2.3）分降至（1.6±1.7）分，同時改善了患者FEV1、PEF等肺功能指標(biāo)，更重要的是，銀杏內(nèi)酯治療還可降低哮喘患者的氣道反應(yīng)性。盡管中醫(yī)對哮喘急性發(fā)作期治療特別是重度發(fā)作治療并非其長處，收效不如現(xiàn)代醫(yī)藥之迅捷，但諸如小青龍湯、定喘湯、柴胡厚樸湯等均具有良好的輔助作用，加載后哮喘發(fā)作明顯減輕。另外，現(xiàn)代研究表明，有許多中藥及其組分均有較好的減輕哮喘發(fā)作的作用且作用機理較明確，比如麻黃（含麻黃素）、熱參和洋金花（均含膽堿能受體阻滯劑）、蕓香草（含胡椒酮）、牡荊（含β-丁香烯）、艾葉、苦參、川椒等。

5 支氣管哮喘“平時治腎”的運用與現(xiàn)代研究

目前認為哮喘緩解期（現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病期診斷中屬緩解期和部分慢性持續(xù)期的患者）應(yīng)主要按以下分型方法加以干預(yù)。（一）肺脾氣虛證治法：健脾補肺益氣。推薦方藥：玉屏風(fēng)散和六君子湯加減。黃芪，白術(shù)，防風(fēng)，黨參，茯苓，甘草，陳皮，半夏等。（二）肺腎氣虛證治法：補益肺腎，納氣平喘。推薦方藥：補腎益氣顆粒方和生脈地黃湯。黃芪，淫羊藿，茯苓，葶藶子，白術(shù)，山藥，山萸肉，枸杞子，甘草，熟地黃，川貝母等。也可單獨使用補腎益氣藥方，偏腎陽虛者，金匱腎氣丸等；偏腎陰虛者，六味地黃丸等。楊春華等［3］對近10年來7668例哮喘患者的證候類型分布規(guī)律進行了研究，發(fā)現(xiàn)哮喘緩解期肺腎氣虛證者居多。趙四林等［8］認為，哮喘緩解期治療當(dāng)以溫腎陽為主，并補肺氣、補腎以助相火，溫肺化氣，納氣歸之，金水相生，陰陽相抱，呼吸乃和則喘平。其將96例緩解期患者分為：觀察組服用加味二仙丸（由仙茅、淫羊藿、巴戟天、五味子、蛤蚧粉組成）；對照組口服固腎定喘丸，結(jié)果顯示，觀察組治療后年復(fù)發(fā)次數(shù)及病情輕重改善程度均優(yōu)于對照組；觀察組肺通氣功能改善優(yōu)于對照組；治療后觀察組體液免疫功能較對照組普遍提高；觀察組治療后最大呼氣流量日變異率較對照組明顯降低。復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所在支氣管哮喘患者的研究中發(fā)現(xiàn)腎陽虛哮喘患者尿17羥值較正常人低，而腎陰虛哮喘患者尿17羥值雖在正常范圍但波動較大，后又發(fā)現(xiàn)占哮喘病例數(shù)較多的無腎虛患者尿17羥值亦低下，該研究表明哮喘患者即使無腎陽虛證表現(xiàn)，也具有腎陽虛的微觀基礎(chǔ)，即屬于潛隱性腎陽虛證。隨后對哮喘腎虛患者進行了HPA軸功能測定，發(fā)現(xiàn)當(dāng)哮喘發(fā)展至有腎陽虛表現(xiàn)時，其整個HPA軸功能已發(fā)生多環(huán)節(jié)多水平的紊亂。上述研究也為哮喘從補腎治療提供了現(xiàn)代科學(xué)基礎(chǔ)。根據(jù)哮喘“平時治腎”的理論，課題組曾對1萬多例支氣管哮喘患者做了預(yù)防季節(jié)性發(fā)作的治療，并對其中1008例采用隨機、雙盲的方法進行了療效觀察，三年隨訪的結(jié)果表明，加用補腎藥的中西結(jié)合組防治效果明顯優(yōu)于單用西藥的對照組。對照組觀察286例，顯效率為5%～22.6%；補腎組觀察722例，顯效率為57.7%～86.9%，顯示補腎藥能預(yù)防支氣管哮喘季節(jié)性發(fā)作。相關(guān)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)哮喘腎陽虛型患者經(jīng)過補腎治療后，在臨床顯效的同時，促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）興奮試驗也恢復(fù)了正常，即HPA軸功能得到了改善［9］。課題也從免疫等多方面對補腎預(yù)防支氣管哮喘發(fā)作進行了探索［10］，血清IgE是引起I型變態(tài)反應(yīng)的主要抗體，而血清IgE受抑制性T細胞的調(diào)節(jié)，迄今國內(nèi)外對此尚未見有效地免疫調(diào)控方法的報道，課題組對補腎藥組和對照組在治療前后做了血清IgE和Ts功能的檢測，發(fā)現(xiàn)補腎藥組治療后的血清IgE和Ts功能呈負相關(guān)，血清IgE由高值降低，Ts由降低而升高，而對照組無此現(xiàn)象。因此認為補腎藥通過提高Ts功能來抑制血清IgE的季節(jié)性升高，之后又進行組胺釋放，組胺吸入實驗、外周血淋巴細胞β受體功能檢測，都發(fā)現(xiàn)了補腎藥組的效果比對照組佳，并且差異顯著。董競成等［11-13］根據(jù)中醫(yī)肺腎相關(guān)理論以卵白蛋白（OVA）致敏并長期吸入激發(fā)制備大鼠反復(fù)發(fā)作哮喘模型后發(fā)現(xiàn)，哮喘反復(fù)發(fā)作時，大鼠HPA軸多水平紊亂，大鼠下丘腦CRH mRNA表達顯著下調(diào)，血漿ACTH和CORT也出現(xiàn)了相似的改變；哮喘反復(fù)發(fā)作大鼠IL -4、IL-6明顯升高，IFN-γ明顯降低，提示其T淋巴細胞亞群比例失衡，呈Th2優(yōu)勢型免疫功能紊亂，出現(xiàn)所謂肺病及腎而致“腎虛”的表現(xiàn)。采用補腎益肺中藥（淫羊藿、黃芪）可糾正HPA軸和免疫功能紊亂，可使ACTH、下丘腦CRH mRNA、IFN-γ水平明顯升高，同時降低IL-4、IL-6，從而使氣道變應(yīng)性炎癥減輕，哮喘得到控制，其中補腎藥淫羊藿側(cè)重于調(diào)節(jié)HPA軸，益氣藥黃芪側(cè)重于調(diào)節(jié)免疫。結(jié)合“以藥測證”，認為哮喘“肺腎氣虛”的部分內(nèi)涵可能為以HPA軸和免疫功能紊亂為代表的機體內(nèi)在抗炎能力低下。

6 發(fā)時治肺兼顧腎，平時治腎兼顧肺

綜上所述，長期以來，中醫(yī)對哮喘的治療遵循“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的原則，強調(diào)“發(fā)時治肺，平時治腎”的治則，并提示了補腎是治療哮喘之本的關(guān)鍵。但需注意的是，哮喘發(fā)作時，雖以邪實為主，亦有正虛；緩解期常以正虛為主，但其痰留伏飲等的病理因素仍然存在，故治療哮喘時應(yīng)注重標(biāo)本兼顧。我們的研究發(fā)現(xiàn)，哮喘發(fā)作期（肺實）不僅存在氣道炎癥過度、氣道痙攣和痰液高分泌等，還存在以HPA軸和免疫功能紊亂等為代表的機體內(nèi)在抗炎能力低下；緩解期（腎虛）不僅存在機體內(nèi)在抗炎能力低下等，也存在氣道慢性炎癥和氣道高反應(yīng)。結(jié)合上述關(guān)于“肺氣實”和“腎氣虛”內(nèi)涵的研究，我們認為腎虛為哮喘患者的基本體質(zhì)，哮喘患者無論臨床上有無腎虛見證，皆存在“隱匿性腎虛證”。哮喘發(fā)作期不僅存在“肺實”，還伴有一定程度的“腎虛”；哮喘緩解期不僅存在“腎虛”，還伴有一定程度的“肺實”。在哮喘發(fā)作期采用清肺平喘結(jié)合補腎益氣法治療，其療效優(yōu)于單純的清肺平喘法；而在哮喘緩解期采用補腎益氣結(jié)合清肺平喘法治療，則療效也更加顯著。

“發(fā)時治肺兼顧腎，平時治腎兼顧肺”和“以腎治肺”、“以肺治腎”等觀點是在總結(jié)前人經(jīng)驗基礎(chǔ)上提出的治療法則，根植于深厚的歷史淵源和豐富的科學(xué)內(nèi)涵。這些觀點的提出部分源于肺腎相關(guān)理論，《靈樞·經(jīng)脈篇》腎脈之“直者，從腎上貫肝膈，入肺中，循喉嚨挾舌本。其支者，從肺出絡(luò)心，注胸中”，揭示了肺腎同源。肺屬金，腎屬水，金生水，故將肺腎關(guān)系稱之為“金水相生”，為母子關(guān)系，具體表現(xiàn)在呼吸運動、水液代謝和陰陽互相資生等三方面，故有“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和”、“腎病必先求之于肺”、“治喘咳不離于肺，不只于肺”、“發(fā)時治肺，平時治腎”等學(xué)說。但這些學(xué)說都具有一定的局限性，在疾病的某一階段只片面強調(diào)了“治肺”或者“治腎”的重要性，沒有將“治肺”與“治腎”有機聯(lián)系起來，割裂了兩者的聯(lián)系。“發(fā)時治肺兼顧腎，平時治腎兼顧肺”在抓住疾病主要矛盾的同時，適宜的兼顧了次要矛盾，將“治肺”與“治腎”有機結(jié)合起來，達到標(biāo)本兼治。如在哮喘急性發(fā)作時，疾病的主要矛盾在肺，治以宣肺、肅肺、平喘等，投以麻黃、桔梗、杏仁、蘇子等，但哮病夙根在于腎虛，不可拘泥于祛邪治標(biāo)，當(dāng)標(biāo)本兼顧，輔以益腎扶正固本，恰當(dāng)運用淫羊藿、枸杞子、黃芪等；在哮病緩解期，疾病的主要矛盾為腎虛，治以補腎固本為主，但應(yīng)同時兼顧肺之標(biāo)實。

“發(fā)時治肺兼顧腎，平時治腎兼顧肺”和“以腎治肺”、“以肺治腎”等觀點有著豐富的科學(xué)內(nèi)涵，現(xiàn)代生命科學(xué)研究證實，肺腎相關(guān)聯(lián)系的紐帶和物質(zhì)基礎(chǔ)有心-肺-腎反射機制、HPA軸和NEI網(wǎng)絡(luò)等。肺組織細胞通過釋放或滅活或轉(zhuǎn)換生物活性物質(zhì)如前列腺素E（PGE）、血管緊張素Ⅱ、抗利尿激素（ADH）、醛固酮（ALD）、心房利尿素（ANP）等直接調(diào)控或者影響腎小管鈉通道（ENaC）、Na+-K+-2Cl轉(zhuǎn)運體（rBSCl）蛋白、水通道蛋白1（AQP1）等，從而調(diào)節(jié)腎小管和集合管水鹽的重吸收功能，肺腎兩臟共同調(diào)節(jié)水液的理論得到詮釋。研究證實，哮喘反復(fù)發(fā)作時，大鼠HPA軸多水平紊亂，大鼠下丘腦CRH mRNA表達顯著下調(diào)，血漿ACTH和CORT也出現(xiàn)了相似的改變；哮喘反復(fù)發(fā)作大鼠IL-4、IL-6明顯升高，IFN-γ明顯降低，提示其T淋巴細胞亞群比例失衡，呈Th2優(yōu)勢型免疫功能紊亂，出現(xiàn)所謂肺病及腎而致“腎虛”的表現(xiàn)。另外，炎癥導(dǎo)致的細胞因子和炎性介質(zhì)等的變化和HPA軸呈現(xiàn)一種相互影響的關(guān)系，短期的影響對機體而言可能是有益的，而長期反復(fù)的影響可能造成相互之間的關(guān)系紊亂，比如炎癥導(dǎo)致的血中IL-6、IL-1等的升高可能興奮HPA軸，以提高機體的抗炎能力，但長期反復(fù)的刺激只可能導(dǎo)致HPA軸多環(huán)節(jié)、多水平的耐受或功能紊亂，甚至于結(jié)構(gòu)改變。采用補腎益肺中藥（淫羊藿、黃芪）可糾正HPA軸和免疫功能紊亂，可使下丘腦CRH mRNA、ACTH、IFN-γ水平明顯升高，同時降低IL-4、IL-6，從而使氣道變應(yīng)性炎癥減輕，哮喘得到控制。結(jié)合“以藥測證”，哮喘“肺腎氣虛”的部分內(nèi)涵可能為以HPA軸和免疫功能紊亂為代表的機體內(nèi)在抗炎能力低下。

董競成［14］根據(jù)中醫(yī)肺腎相關(guān)理論，并結(jié)合“發(fā)時治肺兼顧腎，平時治腎兼顧肺”及“以腎治肺”等觀念，采用補腎益氣中藥壽而康（附片、生地黃、黃芪、何首烏、黃精、淫羊藿、菟絲子和枸杞子等）和大劑量二丙酸倍氯米松吸入治療哮喘，將中重度哮喘患者106例隨機分為觀察組和對照組。一年多的隨訪表明，雖然大劑量二丙酸倍氯米松（BDP）對控制哮喘急性發(fā)作和治療慢性頑固性哮喘極為有效，但停藥以后癥狀的復(fù)發(fā)率依然很高，單用BDP的對照組癥狀復(fù)發(fā)率為40%，而加用補腎中藥壽而康的觀察組癥狀復(fù)發(fā)率是26.9%，兩組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。哮喘和COPD是十分常見的氣道炎癥性疾病，它們的共同臨床特征主要表現(xiàn)為呼出氣流受限，造成這種肺功能受損的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是十分復(fù)雜的，但是氣道和肺實質(zhì)進行性的結(jié)構(gòu)改變可能是主要原因之一。這種重塑的過程在上述兩者氣道炎癥性疾病中存在差異，同樣針對性的干預(yù)措施也應(yīng)該是各有特點的。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對氣道炎癥性疾病重塑的主要干預(yù)措施是皮質(zhì)激素，但關(guān)于這種干預(yù)措施的療效仍存在爭議。董競成等的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，補腎益氣和清熱活血中藥能夠干預(yù)哮喘和COPD等的氣道重塑，淫羊藿、黃芪、生地黃、黃芩、赤芍等均有抗氣道重塑作用，其中赤芍、淫羊藿作用較強，此外，清肺熱藥黃芩等也有較好的抗氣道重塑作用，進一步研究表明其組分黃芩苷通過影響有關(guān)信號通道而抗重塑。根據(jù)這些研究成果，并結(jié)合中醫(yī)治肺之標(biāo)不忘補腎（扶正）之本，補腎之本不忘治肺（祛邪）之標(biāo)的思想，董競成等在干預(yù)哮喘和COPD急性發(fā)作期時重用黃芩等清熱化痰以治標(biāo)，同時給淫羊藿、黃芪等補腎益氣以治本；而緩解期則重用淫羊藿、黃芪等治本，同時兼以黃芩等清熱化痰藥物治標(biāo)，療效顯著。張小虎等［15］采用卵蛋白致敏造成哮喘豚鼠模型（肺失宣降組），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，哮喘組豚鼠小便量顯著減少（P＜0.05）、血漿抗利尿激素（ADH）及尿水通道蛋白2（AQP2）均顯著升高（P＜0.05、P＜0.01）。認為“肺為水之上源”的功能主要由肺氣的宣降運動體現(xiàn)和完成，二者有密切相關(guān)性，其機制是哮喘（肺失宣降）狀態(tài)下，ADH和AQP2合成和釋放量明顯增多，抑制豚鼠體內(nèi)水液代謝速度，并導(dǎo)致小便量減少。提示中醫(yī)治療哮喘、肺氣腫等以肺失宣降為主要病理表現(xiàn)的疾病時，在使用常規(guī)宣發(fā)肺氣、肅肺降氣法的基礎(chǔ)上，如患者伴有小便減少、浮腫等癥狀，在辨證論治基礎(chǔ)上，可輔助使用行氣、利水、通利小便法加強療效，可選用五苓散、五皮飲、實脾散、越婢加術(shù)湯等方藥。王志英等［16］認為，哮喘緩解期不僅表現(xiàn)為肺脾腎三臟的虧虛，同時有痰飲內(nèi)伏的發(fā)病機制特點，因此緩解期的治療應(yīng)在扶正固本的同時參入降氣化痰之品，以扶正為主，兼以祛邪，標(biāo)本兼顧，才能徹底根治，杜絕復(fù)發(fā)。故以補益肺腎，蠲飲滌痰為大法研制的哮寧顆粒（由生黃芪、紫河車、僵蠶、桑白皮、法半夏、廣地龍組成）治療哮喘緩解期患者42例并與用固本咳喘片治療者40例作對照。結(jié)果顯示，臨床總有效率治療組為88.10%，對照組為62.50%。表明哮寧顆粒能降低異常升高的嗜酸性粒細胞、調(diào)節(jié)免疫球蛋白、改善肺功能，其機制可能系通過調(diào)節(jié)機體免疫功能、抗炎、抗過敏、降低氣道高反應(yīng)性的綜合效應(yīng)，達到控制并預(yù)防哮喘復(fù)發(fā)的功效。

7 總結(jié)

哮喘是臨床常見的氣道炎癥性疾病，中醫(yī)稱為“哮病”。中醫(yī)認為哮病“在肺為實，在腎為虛”，強調(diào)“急則治其標(biāo)，緩則治其本”、“發(fā)時治肺”“平時治腎”。但研究發(fā)現(xiàn)，哮喘發(fā)作期不僅存在氣道炎癥過度、氣道痙攣和痰液高分泌等“肺實”的表現(xiàn)，還存在與HPA軸和免疫功能紊亂等為代表的機體內(nèi)在抗炎能力低下之類“腎虛”的表現(xiàn)；緩解期不僅存在以機體內(nèi)在抗炎能力低下等為代表的“腎虛”的表現(xiàn)，還存在氣道慢性炎癥、氣道重塑等肺實的表現(xiàn)。結(jié)合上述關(guān)于“肺氣實”和“腎氣虛”內(nèi)涵的研究，我們認為腎虛為哮喘患者的基本體質(zhì)，哮喘患者無論臨床上有無腎虛見癥，皆存在“隱匿性腎虛”證。哮喘發(fā)作期不僅存在“肺實”，還伴有一定程度的“腎虛”；哮喘緩解期不僅存在“腎虛”，還伴有一定程度的“肺實”。哮喘的治療不能單純的“發(fā)時治肺，平時治腎”，而應(yīng)當(dāng)推行“發(fā)時治肺兼顧腎，平時治腎兼顧肺”的新治則。哮喘之所以反復(fù)發(fā)作，重要原因之一就是正氣虛損，主要表現(xiàn)就是肺腎兩虛，肺氣虛則不能主氣、司呼吸，失于宣降而出現(xiàn)咳、痰、喘等癥狀，肺虛表衛(wèi)不固易致外邪侵襲，使肺失宣肅，引起哮喘反復(fù)發(fā)作。腎虛不能納氣，肺氣上逆而喘咳。在哮喘發(fā)作期采用清肺平喘結(jié)合補腎益氣法治療，療效優(yōu)于單純的清肺平喘法；而在哮喘緩解期采用補腎益氣法結(jié)合清肺平喘等治法，可使氣道反應(yīng)性進一步降低，氣道炎癥、氣道重塑等得以減輕。

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（2013-06-24收稿）

Discussion Therapeutic Thought of“Focus Lung while consider K idney at asthma onset，focus K idney while consider Lung at stable times”

Dong Jingcheng，Zhang Hongying，Duan Xiaohong，Liu Baojun，WuJingfeng，Cao Yuxue，Lv Yubao，Sun Jing，Du Yijie，
Wei Ying，Li Bei，Gong Weiyi

Asthma is a common chronic inflammatory disorder of the airways，which is called“Xiao bing”in Traditional Chinese Medicine（TCM）.According to the theory of TCM，the pathogenesis of asthma is“Lung excess”and“Kidney deficiency”.Per the principle of“Treating symptoms under emergency and treating causeswhen disease stabilizes”，the principle of treating asthma is“treating Lung at an asthma attack and treating Kidney at the asthma remission”.But research finds thatduring an asthma attack，there are notonly the presence of Lung excess symptoms shown as excessive airway inflammation，airway spasm and mucus secretion，but also Kidney deficiency symptoms shown as dysfunction of hypothalamic-pituitary-adrenal axis（HPAA）and immunity system which represents the decreased inherent anti-inflammatory capacity in the body.On the other hand，during the remission phase，besides Kidney deficiency symptoms like decreased inherentanti-inflammatory capacity，patients also show Lung excess symptoms such as chronic airway inflammation and airway remodeling.Therefore，asthma is associated with Kidney deficiency or potential Kidney deficiency nomatterwhether patientsmanifest Kidney deficiency symptoms or not.In other words，there are both the presence of Lung excess and Kidney deficiency during an asthma attack and remission phase.Therefore，atasthma attack，“clearing Lung and relieving breathing”with“tonifying Kidney and benefiting Qi”ismore effective than simply“clearing Lung and relieving breathing”，during stable period，themultiple treatments can further decrease airway hyper-responsiveness and relieve airway remodelin.In conclusion，principle of asthma treatment should be focusing on Lungwhile taking Kidney into account at asthma onset，focusing on Kidney while taking Lung into account during stable period.

Bronchial asthma；Lung excess；Kidney deficiency；Treatment focusing on Lung at attack；Treatment focusing on Kidney at remission；Therapeutic principle

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.07.004

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）資助項目（編號：2009CB523000），國家自然科學(xué)基金項目（編號：81173390），上海市中醫(yī)藥發(fā)展辦公室（惲氏中西醫(yī)匯通流派傳承研究基地）

董競成，上海市靜安區(qū)烏魯木齊中路12號復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科、復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所，Tel：021-52888301，E-mail：jcdong2004＠126.com

（Institute of Integrative Medicine，Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai200040，China）