趙 軒 高彥彬

（首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京，100069）

改善胰島素抵抗的單味中藥成分和機(jī)制研究

趙 軒 高彥彬

（首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京，100069）

參閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)33篇，概述了近年來(lái)單味中藥及其提取物改善胰島素抵抗的有效成分和作用機(jī)制研究，大量的臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，許多單味中藥及其提取物具有良好的改善胰島素抵抗的作用，其有效成分主要有黃酮、生物堿、皂苷、多糖等；改善胰島素抵抗的作用機(jī)制主要為刺激β細(xì)胞分泌胰島素，增加胰島素受體數(shù)目、增強(qiáng)胰島素的敏感性，抑制胰島素拮抗物質(zhì)的分泌以及促進(jìn)葡萄糖降解，最終達(dá)到改善IR的作用。

單味中藥；胰島素抵抗；有效成分；作用機(jī)制

胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）是指正常或高于正常水平的胰島素只能發(fā)揮較弱的生物學(xué)效應(yīng)，即對(duì)有降糖作用的胰島素的敏感性減弱［1］，表現(xiàn)為外周組織尤其是肌肉、脂肪組織對(duì)葡萄糖攝取減少及抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱。胰島素抵抗與高血壓、冠心病、糖尿病、代謝綜合征等疾病密切相關(guān)，探討改善胰島素抵抗的藥物成分及機(jī)制對(duì)于防治糖尿病等心腦血管疾病具有重大意義，已成為近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者共同的研究熱點(diǎn)課題。近年大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明，單味中藥對(duì)改善胰島素抵抗具有重要作用，我們就近年單味中藥及其提取物改善胰島素抵抗的有效成分和作用機(jī)制研究的進(jìn)展綜述如下。

1 單味中藥改善胰島素抵抗的有效成分

目前發(fā)現(xiàn)有改善胰島素抵抗作用的單味中藥達(dá)70余種，常用的有20余種。實(shí)驗(yàn)研究表明，這些中藥的有效成分及其提取物主要有黃酮類(lèi)、生物堿類(lèi)、皂苷類(lèi)、多糖類(lèi)、揮發(fā)油等。

1.1 黃酮類(lèi) 黃酮類(lèi)主要分布在雙子葉植物中，且大多數(shù)以苷的形式存在。銀杏葉總黃酮具有擴(kuò)張血管、降血脂、調(diào)節(jié)生物轉(zhuǎn)化和基因代謝、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等功能，唐嘉航［2］等實(shí)驗(yàn)證明其能有效調(diào)節(jié)IR大鼠血糖和血脂水平，增加胰島素敏感性；山楂具有助消化、降血脂等功能，劉江［3］等實(shí)驗(yàn)證明山楂葉總黃酮對(duì)IR大鼠高血脂和氧化損傷起到了良好的防治作用，能夠改善病鼠IR狀態(tài)，增強(qiáng)其胰島素敏感性，并具有良好的防治脂肪肝作用。

1.2 生物堿類(lèi) 生物堿是一類(lèi)含氮的有機(jī)化合物，大多具有復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，是中草藥的重要有效成分之一。Semwal等［4］從防己提取獲得掌葉防己堿，并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其能降低糖尿病小鼠的空腹血糖并能提高血清中胰島素的含量，從而改善IR；從中藥黃連提取得到的小檗堿在降血糖和改善胰島素抵抗癥狀方面也有較多的研究報(bào)道，顯示療效確切、機(jī)制復(fù)雜［5］。羅春梅等［6］認(rèn)為黃連的有效成分黃連素作用類(lèi)似于二甲雙胍，能有效促使肝糖原合成增加，通過(guò)葡萄糖的非氧化途徑改善IR。

1.3 皂苷類(lèi) 皂苷是以苷元為三萜或螺旋甾烷類(lèi)化合物的一類(lèi)糖苷，其具有廣泛的藥理活性，如解熱、鎮(zhèn)靜、抗菌等。郭潔文等［7］系列研究表明：荔枝核提取物皂苷能改善實(shí)驗(yàn)性T2DM伴IR模型大鼠血糖、血脂、胰島素、ISI、瘦素、TNF-α等指標(biāo)，糾正相關(guān)脂肪細(xì)胞因子，改善糖脂代謝紊亂，增強(qiáng)胰島素敏感性；胡蘆巴皂苷可在不增加胰島素分泌的情況下發(fā)揮降糖作用，其作用機(jī)理可能是其能增加2型糖尿病模型鼠對(duì)胰島素的敏感性［8］。

1.4 多糖類(lèi) 多糖是一類(lèi)至少由10個(gè)單糖分子通過(guò)苷鍵聚合而成的高分子碳水化合物，分為均一性多糖和不均一性多糖。研究表明，從中藥里提取、分離獲得的多糖類(lèi)物質(zhì)能降血糖和改善胰島素抵抗癥狀的作用，不少學(xué)者還對(duì)其降糖機(jī)理作進(jìn)一步深入的研究。麥冬的多糖含量能有效改善胰島素敏感性，使周?chē)M織對(duì)胰島素的抵抗降低。黃芪多糖能夠調(diào)節(jié)糖脂代謝，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，具有改善IR的作用，因此廣泛運(yùn)用于T2DM、肥胖和代謝綜合征等代謝相關(guān)性疾病的防治。

1.5 揮發(fā)油類(lèi) 魚(yú)腥草揮發(fā)油具有殺菌抗炎、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的作用，增加毛細(xì)血管韌性，降低毛細(xì)血管通透性，抑制炎性遞質(zhì)的釋放，提高血清備解素水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，利尿降血脂，抑制血小板凝集作用等功效。王海穎等［9］進(jìn)行了魚(yú)腥草揮發(fā)油對(duì)糖尿病大鼠血脂和IR影響的研究。研究發(fā)現(xiàn)魚(yú)腥草能夠改善糖尿病腎損害，調(diào)節(jié)脂代謝，改善IR。

1.6 其他成分 研究還發(fā)現(xiàn)一些多元醇（牛彌菜醇A）、含硫的小分子氨基酸（?；撬幔?、多肽類(lèi)物質(zhì)（苦瓜降糖多肽PA）、茶多酚、茶色素等在降血糖、改善胰島素抵抗方面也有一定的效果。

2 單味中藥改善胰島素抵抗的作用機(jī)制

單味中藥一般都有一定的作用靶點(diǎn)起到改善胰島素抵抗的目的。其作用機(jī)制主要體現(xiàn)在三個(gè)方面：或改善胰島β細(xì)胞功能，刺激胰島素分泌；或增加胰島素受體數(shù)目、增強(qiáng)胰島素的敏感性；或抑制胰島素拮抗物質(zhì)的分泌以及促進(jìn)葡萄糖降解，最終達(dá)到改善IR的作用。

2.1 直接刺激胰島β細(xì)胞和（或）保護(hù)和修復(fù)胰島β細(xì)胞，刺激胰島素分泌 胰島素抵抗的發(fā)生與胰島β細(xì)胞的內(nèi)分泌功能減退、血清中胰島素含量降低有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，某些中藥能直接刺激、保護(hù)和修復(fù)受損的胰島β細(xì)胞，改善其功能，促進(jìn)胰島素的分泌，提高血清中胰島素的含量，從而起到降低血糖和調(diào)節(jié)胰島素的作用。

李宗友［10］觀察胡蘆巴乙醇提取物對(duì)大鼠胰腺的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，此化合物可直接刺激β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌。郎素梅等［11］提示鬼箭羽可能有改善受損傷的β細(xì)胞的功能或降低機(jī)體對(duì)胰島素的拮抗性，改善IR的作用。韓紫巖等［12］觀察大蒜素對(duì)大鼠血糖及胰島β細(xì)胞功能的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大蒜素對(duì)四氧嘧啶致糖尿病有一定的保護(hù)作用，可能與增加胰島素的分泌、改善受損的胰島β細(xì)胞功能有關(guān)。銀杏葉提取物（Egb）主要成分為黃酮類(lèi)和銀杏內(nèi)酯，對(duì)糖尿病胰島B細(xì)胞具有保護(hù)和修復(fù)作用，可促進(jìn)胰島素分泌，從而改善糖代謝，降低血糖［13］。李明等［14］選用LiBP小鼠，分離、收集，培養(yǎng)胰島，將其置于甲磺丁脲及人參溶液中孵育發(fā)現(xiàn)，人參對(duì)離體小鼠胰島有促進(jìn)胰島素合成和分泌的作用，與甲磺丁脲的作用相似。

2.2 增強(qiáng)胰島素受體結(jié)合率，調(diào)節(jié)增敏關(guān)鍵通路，增強(qiáng)胰島素的敏感性

2.2.1 增加胰島素受體數(shù)目及胰島素與受體的親和力，以增強(qiáng)受體結(jié)合率 胰島素抵抗的發(fā)生還可能與胰島素受體數(shù)量減少或其與相關(guān)受體的親和力降低有關(guān)，從而導(dǎo)致組織對(duì)胰島素的敏感性降低，臨床上主要應(yīng)用磺酰脲類(lèi)藥物和胰島素增敏劑來(lái)治療。戴玲等［15］研究表明，牡丹皮多糖通過(guò)提高2型糖尿病大鼠胰島素受體數(shù)目，改善IR。劉永玉等［16］利用放射免疫分析及放射配基受體分析發(fā)現(xiàn)，用鏈脲佐菌素及高熱量飼料方法模擬的2型糖尿病大鼠的紅細(xì)胞胰島素受體結(jié)合力下降，應(yīng)用大黃治療4周后血清胰島素水平降低，紅細(xì)胞胰島素受體結(jié)合力恢復(fù)正常。玉竹的甲醇提取物有明顯促進(jìn)靶細(xì)胞胰島素受體結(jié)合的作用，主要通過(guò)提高胰島素敏感性來(lái)降低血糖。另外，黃連可提高胰島素受體的結(jié)合力，改善胰島素抵抗［17］。梁興倫等［18］提出黃連的降糖機(jī)理主要與增強(qiáng)胰島β細(xì)胞膜上受體對(duì)葡萄糖的敏感性和（或）改善IR有關(guān)；進(jìn)一步研究表明，黃連改善IR的重要機(jī)制是對(duì)肝細(xì)胞膜胰島素受體（InsR）-1／2有顯著改善作用。

2.2.2 激活受體后PPARγ信號(hào)傳導(dǎo)，增強(qiáng)胰島素的敏感性 胰島素增敏劑能高度選擇性的結(jié)合并激活PPARγ，進(jìn)而促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化，減少促I(mǎi)R的脂肪因子。劉毅等［19］報(bào)道黃芪多糖APS對(duì)前脂肪細(xì)胞的生長(zhǎng)表現(xiàn)為增殖趨勢(shì)且呈現(xiàn)一定的劑量時(shí)間依賴性，其作用與噻唑皖二酮類(lèi)藥物羅格列酮相似。APS使前脂肪細(xì)胞分化相關(guān)基因PPAR和C／EBPmRNA與蛋白的表達(dá)明顯增加，與空白對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示APS增加脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中脂質(zhì)的堆積的機(jī)制可能與其促進(jìn)PPAR和C／EBPmRNA與蛋白質(zhì)表達(dá)有關(guān)。

2.2.3 抑制受體后NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)，恢復(fù)IRS-1和PKB酪氨酸磷酸化，增強(qiáng)胰島素敏感性 在多個(gè)環(huán)節(jié)抑制NF-κB通路，降低多種絲氨酸激酶活性，抑制IRS-1 S307磷酸化，恢復(fù)IRS-1和PKB酪氨酸磷酸化，改善由于氧化應(yīng)激導(dǎo)致的脂肪細(xì)胞胰島素信號(hào)通路受損。有研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以抑制核因子NF-κB p65的核轉(zhuǎn)位改善高糖誘導(dǎo)的3T3-L1細(xì)胞IR。宋光耀［20］觀察銀杏葉提取物能夠改善高脂飲食誘導(dǎo)的IR狀態(tài)，其胰島素增敏機(jī)制可能與其增加骨骼肌PKB的表達(dá)有關(guān)。

2.2.4 作用于受體后脂肪細(xì)胞源因子，增強(qiáng)胰島素的敏感性 脂肪細(xì)胞源因子表達(dá)異常是參與或加重IR及損傷β細(xì)胞功能，從而誘發(fā)糖尿病等心腦血管疾病的重要的分子機(jī)制。使胰島素增敏的脂肪因子機(jī)制包括：1）改善胰島素的外周效應(yīng)，增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，降低血糖、血胰島素水平并改善脂代謝紊亂，降低血漿FFA，從而提高肌肉和肝臟對(duì)胰島素的敏感性。汪寧等［21］報(bào)道桑白皮有一定的降糖作用，可使培養(yǎng)液中的人肝癌細(xì)胞株（HpeG2）的葡萄糖消耗量增加，同時(shí)對(duì)胰島素刺激的人肝癌細(xì)胞株葡萄糖消耗有增強(qiáng)作用。提示桑白皮具有促進(jìn)外周組織特別是肝臟的葡萄糖代謝、提高肝細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性、改善IR的作用。人參水提物不僅具有較強(qiáng)刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素的作用，而且抑制腎上腺素引起的小鼠血糖升高，抑制脂肪組織釋放FFA，促進(jìn)胰島素與受體結(jié)合，增強(qiáng)胰島素敏感性［22］。2）抑制脂肪組織產(chǎn)生TNF -α并促進(jìn)GLUT4的表達(dá)，提高機(jī)體外周組織對(duì)胰島素的敏感性。侯慶寧等［23］實(shí)驗(yàn)證實(shí)了枸杞多糖能夠降低T2DM大鼠血糖及血脂、血清TNF-α水平，增加組織的胰島素敏感性，改善糖尿病大鼠糖脂代謝紊亂及IR。山茱萸乙醇提取液治療2型糖尿病大鼠，可使其骨骼肌GLUT4mRNA表達(dá)上調(diào)，蛋白表達(dá)增加，提示有改善胰島素抵抗的作用［24］。另有專家提出人參皂苷或許通過(guò)增加β-內(nèi)啡肽分泌起作用，β-內(nèi)啡肽能激活阿片μ-受體，后者可導(dǎo)致葡萄糖載體蛋白4（GLUT4）表達(dá)增加［25］。3）黃連的有效成分小檗堿可降低脂肪源性細(xì)胞因子瘦素（Leptin）及抵抗素（Resistin）基因表達(dá)。王樹(shù)東等［26］研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可通過(guò)抑制分化相關(guān)基因來(lái)激活受體PPARγ和子結(jié)合蛋白mRNA的表達(dá)，提示其可能適合于治療肥胖和胰島素抵抗相關(guān)的代謝性疾病。4）使肌肉組織的脂肪重新分布到皮下，增加人血漿脂聯(lián)素水平，還可以抗炎、促纖溶并防止AS的發(fā)生。宗燦華等［27］觀察枸杞多糖對(duì)T2DM大鼠IR及腎周脂肪組織脂聯(lián)素mRNA表達(dá)的影響，結(jié)論顯示枸杞多糖可增加脂聯(lián)素mRNA表達(dá)，改善IR，降低血糖。5）其他脂肪因子如MCP-1，PAI-1，IL-6和IL-10也與IR有關(guān)系，單味中藥起到了一定改善作用。

2.2.5 抗氧化，抑制氧化應(yīng)激，改善IR引起的血清胰島素水平異常 玉從容等［28］認(rèn)為葛根素高、中劑量組具有降低IR大鼠血壓和調(diào)節(jié)血脂的作用，并提高胰島素敏感性指數(shù)，呈現(xiàn)出一定的量效關(guān)系；葛根素高劑量組顯著增加SOD活性，由于氧化應(yīng)激是IR發(fā)生的主要影響因素，葛根素改善IR模型大鼠的胰島素敏感性、高血壓和脂質(zhì)紊亂等癥狀可能與其抗氧化作用有關(guān)。黃芪及其主要成分黃芪多糖APS有改善IR和調(diào)節(jié)脂代謝的作用，周俐等［29］實(shí)驗(yàn)證明黃芪組空腹血糖、糖化血紅蛋白降低，IR明顯改善，血清脂聯(lián)素水平顯著升高。認(rèn)為黃芪可能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和AGEs（晚期糖基化終末化產(chǎn)物）的形成，降低胰島素水平，提高血清脂聯(lián)素水平，在一定程度上阻止IR的發(fā)生、發(fā)展，提高機(jī)體的胰島素敏感性和改善IR引起的血清胰島素水平異常，從而防治糖尿病及心血管并發(fā)癥。

2.3 抑制胰島素拮抗物質(zhì)的分泌和（或）促進(jìn)葡萄糖降解 胰島素拮抗物質(zhì)分泌的增多是胰島素抵抗形成的重要機(jī)制之一。抑制胰島素拮抗物質(zhì)的分泌，都能降低胰島素的生物效能，最終達(dá)到改善IR的作用。

劉智［30］等實(shí)驗(yàn)表明黃芩莖葉總黃酮降糖、降脂作用確切，并能改善IR，其作用機(jī)制可能和其顯著的抗氧化作用有關(guān)；生地不僅有降低血糖，改善胰島素抵抗的作用，還可降低血脂，減少血小板凝聚，改善血流變及微循環(huán)。實(shí)驗(yàn)研究表明生地黃中的生地黃低聚糖能夠通過(guò)對(duì)胰島素和拮抗激素（糖皮質(zhì)激素）的相互作用，改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖代謝的紊亂［31］。白芍總苷TGP具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、抑制自身免疫反應(yīng)，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、耐缺氧、抗氧化等作用，鄭琳穎等［32］研究發(fā)現(xiàn)白芍總苷能拮抗大鼠的高胰島素血癥和IR，降低血脂以及增強(qiáng)抗氧化能力，從而提高胰島素敏感性。另一方面，促進(jìn)葡萄糖降解，提高抗氧化活性，也能降低胰島素的生物效能，最終達(dá)到改善IR的作用。李春梅等［33］研究發(fā)現(xiàn)，知母皂苷具有α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用，可顯著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖，提高小鼠糖耐量；有報(bào)道說(shuō)靈芝孢子粉提取物對(duì)四氧嘧啶引起的小白鼠糖尿病有防治作用，可拮抗正常小鼠因腹腔注射葡萄糖或腎上腺素引起的血糖升高，改善糖尿病小鼠的葡萄糖耐量和減少飲水量，有助于改善IR。從靈芝子實(shí)體中提取的多糖還有降血糖作用。

3 展望

上述單味中藥的有效成分如黃酮、生物堿、皂苷、多糖等，都具有改善胰島素抵抗的作用，其作用機(jī)制可概括為或刺激β細(xì)胞分泌胰島素；或增加胰島素受體數(shù)目，提高反應(yīng)性、親和力；或抑制胰島素拮抗物質(zhì)的分泌以及促進(jìn)葡萄糖降解，最終改善IR。盡管中藥在改善胰島素抵抗方面的研究取得一定進(jìn)展，由于其分子機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，仍有許多深層次的問(wèn)題有待揭示。目前尚存在以下問(wèn)題：首先，中藥的成分多且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不同產(chǎn)地、不同的提取方法與技術(shù)、有效成分也不一樣，臨床應(yīng)用上難以嚴(yán)格區(qū)分；其次，對(duì)中藥綜合作用的分子機(jī)制研究還比較少，今后應(yīng)突出中藥治療的整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)及多種有效成分在人體多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)節(jié)作用?？傊瑢?duì)中藥成分改善IR的作用機(jī)制只是初步探索，還有待進(jìn)一步深化研究。

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（2012-11-07收稿）

The Com position and M echanism Research of Single Chinese M edical Herb Im proving Insulin Resistance

Zhao Xuan，Gao Yanbin
（Capital Medical University，Institute of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100069，China）

Based on the related literature and articles home and abroad，we reviewed effective composite andmechanism of action of single Chinesemedical herb and its extract that improves insulin resistance.A large number of clinical studies and animal experiments proved thatmany traditional Chinesemedicines and its extract have good effect in improving insulin resistance.The effective ingredients aremainly flavonoids，alkaloids，saponins，polysaccharides，etc.；themechanism of action of insulin resistance include stimulating insulin by beta cells，increasing insulin receptor number and insulin sensitivity，inhibiting the secretion of insulin antagonisticmaterial and promoting glucose degradation，thus ultimately improve the effect of IR.

Single Chinese herb；Insulin resistance；Effective composite；Mechanism

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.07.043