陳點(diǎn)點(diǎn) 郭 智 馮超英 路 娜 王雅棣

復(fù)發(fā)難治性白血病預(yù)后差，異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是其挽救性治療最重要的方法，其中預(yù)處理方案是其重要影響因素之一［1］，國內(nèi)外相關(guān)經(jīng)驗(yàn)預(yù)處理中加入全身照射(total body iradiation，TBI)可明顯提高療效［2］。我院于2009年1月開始，采用TBI預(yù)處理的造血干細(xì)胞移植治療20例難治性或復(fù)發(fā)性急性白血病患者，獲得較為理想的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

20例患者為2009年1月至2012年1月北京軍區(qū)總醫(yī)院血液科收治的難治性白血病患者，其中男性12例，女性8例，年齡23～48歲，中位年齡29.8歲，F(xiàn)IB分型:急性髓系白血病(AML)13例，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)7例，均為復(fù)發(fā)難治性患者，首次復(fù)發(fā)10例，2次或以上復(fù)發(fā)6例，原發(fā)難治性4例，移植時(shí)14例取得緩解，6例未取得緩解。TBI前均與患者及家屬簽署知情同意書，所有患者無嚴(yán)重肝、腎功能異常，無TBI禁忌證。供受者HLA全相合15例，HLA不合造血干細(xì)胞移植5例。

1.2 預(yù)處理方案及干細(xì)胞動(dòng)員采集

全組患者均采用含TBI預(yù)處理方案，具體為氟達(dá)拉濱替代環(huán)磷酰胺的改良CY+TBI方案(氟達(dá)拉濱40 mg/m2×5 d，-7、-6、-5、-4、-3天;阿糖胞苷3 g/m2，2/d，-5、-6、-7天;聯(lián)合直線加速器全身照射，照射總量為10 Gy，分2次進(jìn)行，-2、-1天，劑量率在5 cGy/min)。供者接受粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)劑量為每天5～10 μg/kg，連續(xù)皮下注射4～5 d。移植方法為骨髓加外周血干細(xì)胞聯(lián)合移植，第4天在硬膜外麻醉下于髂后上棘采集骨髓，第5天采集外周血干細(xì)胞，采集總單個(gè)核細(xì)胞數(shù)在5×108個(gè)/kg以上。

1.3 照射技術(shù)

全部患者采用10 Gy/2次大劑量放療，劑量率5 cGy/min，應(yīng)用 ELEKTA Precise直線加速器，采用6MV-X大面積照射，機(jī)架旋轉(zhuǎn)90度，準(zhǔn)直器旋轉(zhuǎn)45度，射線呈水平入射，患者取左側(cè)臥位，膝蓋呈半彎曲狀，前后野和后前野對(duì)穿照射，放射源距人體側(cè)面體中線為3.5 m，照射前模擬定位機(jī)下攝片、畫靶，用低溶點(diǎn)鉛制成8 cm厚的肺形鉛擋塊保護(hù)肺組織。照射時(shí)應(yīng)用PTW多通道半導(dǎo)體劑量儀進(jìn)行實(shí)時(shí)劑量監(jiān)測，肺部照射總劑量8 Gy，全身照射總劑量10 Gy，照射完成后立即進(jìn)入層流病房行造血干細(xì)胞移植。

1.4 GVHD預(yù)防及植入證據(jù)

采用經(jīng)典環(huán)孢菌素A(CsA)加短程甲氨蝶呤(MTX)方案預(yù)防移植物抗宿主病(GVHD)，出現(xiàn)GVHD則可根據(jù)病情再加用甲潑尼龍、他克莫司或抗人胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)，必要時(shí)聯(lián)合抗CD25單抗、英夫利西單抗等。移植后植活狀態(tài)應(yīng)用PCR技術(shù)監(jiān)測DNA指紋圖，供受者性別不同時(shí)應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù)監(jiān)測性染色體，定期檢測患者骨髓形態(tài)學(xué)和遺傳學(xué)殘留等情況。

1.5 并發(fā)癥預(yù)防

移植不良反應(yīng)主要為出血性膀胱炎，預(yù)防可采用大劑量輸液、堿化尿液，靜滴碳酸氫鈉;應(yīng)用更昔洛韋預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染及間質(zhì)性肺炎;靜滴肝素鈉預(yù)防肝靜脈閉塞病;口服腸道消毒劑以預(yù)防;每周輸注免疫球蛋白5 g和成分輸血給予支持治療，血制品均經(jīng)照射后輸給患者;發(fā)熱則給予敏感抗生素治療。

1.6 隨訪

所有患者在allo-HSCT后即開始隨訪，隨訪截止日期為2012年10月7日，隨訪時(shí)間為6～36個(gè)月，統(tǒng)計(jì)患者從接受移植到死亡的并發(fā)癥發(fā)生率和總生存率。

2 結(jié)果

2.1 造血功能重建

移植后患者均獲造血重建，中性粒細(xì)胞≥0.5×109/L時(shí)間為移植后15～26 d，平均時(shí)間為18.5 d，血小板≥20×109/L時(shí)間為移植后16～31 d，平均時(shí)間為21.4 d，所有患者移植后+30天植入分析證實(shí)為完全供者造血。

2.2 預(yù)處理相關(guān)毒性

患者全身照射后有輕度惡心、嘔吐、腮腺腫脹等癥狀，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，無1例發(fā)生間質(zhì)性肺炎，均能較好耐受預(yù)處理方案，20例中5例未出現(xiàn)任何毒性，15例患者出現(xiàn)不同程度預(yù)處理相關(guān)的毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、腹瀉、皮疹、消化道反應(yīng)等，經(jīng)對(duì)癥處理后消失，無肝靜脈閉塞病等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。預(yù)處理期間共2例患者發(fā)生敗血癥，3例發(fā)生肺部感染，經(jīng)應(yīng)用抗生素及積極對(duì)癥支持治療后得以控制，未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.3 移植后并發(fā)癥

全部患者移植后共8例發(fā)生GVHD，發(fā)生中位時(shí)間為32.5 d(范圍20～80 d);發(fā)生部位:肝臟3例，皮膚3例，腸道2例，1例腸道GVHD患者最后死于消化道出血，另1例肝臟GVHD患者最后死于肝功能衰竭。移植前后(包括預(yù)處理期間)12例發(fā)生嚴(yán)重感染，主要為敗血癥及肺部感染，2例患者因肺部感染控制不佳導(dǎo)致呼吸功能衰竭而死亡。

2.4 療效

移植結(jié)束后開始隨訪觀察，隨訪時(shí)間為6～36個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為12.5個(gè)月，隨訪截止至2012年10月。全部患者中共8例發(fā)生GVHD，2例死于GVHD，2例死于感染，6例死于復(fù)發(fā)，其余10例患者仍無病生存，血象、骨髓象及白血病免疫殘留均正常，2年無病生存率為50%。

3 討論

難治性白血病的定義是指初治患者對(duì)常規(guī)誘導(dǎo)化療無效、首次緩解6個(gè)月內(nèi)即早期復(fù)發(fā)或者多次復(fù)發(fā)的患者，難治復(fù)發(fā)白血病預(yù)后極差，異基因造血干細(xì)胞移植為其提供了挽救性治療機(jī)會(huì)，移植預(yù)處理方案尤其重要，多數(shù)主張應(yīng)用超強(qiáng)移植預(yù)處理方案以最大限度殺傷腫瘤細(xì)胞，預(yù)處理方案是影響造血干細(xì)胞移植成功與否的主要因素之一［3］。預(yù)處理的目的抑制機(jī)體免疫功能，為造血干細(xì)胞移植提供骨髓空間。TBI在預(yù)處理方案中的應(yīng)用療效確切，經(jīng)典的TBI加CY預(yù)處理方案療效相比擬，為造血干細(xì)胞移植采用聯(lián)合化療進(jìn)行預(yù)處理提供了新的思路［4］。TBI是腫瘤放射治療的1種特殊技術(shù)，TBI結(jié)合化療的預(yù)處理方案與單純以化療藥物作為預(yù)處理的方案比較有較多優(yōu)勢(shì)，對(duì)化療藥物無法進(jìn)入的腦組織和睪丸屏障，全身照射的射線可以達(dá)到這些部位，TBI技術(shù)可以通過擋鉛減少敏感組織的放療劑量，或?qū)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的部位可以補(bǔ)充放療劑量［5］。

感染和GVHD是allo-HSCT最嚴(yán)重和危及生命的并發(fā)癥，本組病例中TBI在造血干細(xì)胞移植的預(yù)處理中已成為重要組成部分。方法是安全有效的。間質(zhì)性肺炎是含TBI的造血干細(xì)胞移植后主要死因之一，而其發(fā)生和TBI的劑量率、總劑量密切相關(guān)［6］。有報(bào)告采用低劑量率照射，無須實(shí)施肺屏蔽也可安全進(jìn)行TBI，本組患者耐受性好，無1例終止治療，無1例發(fā)生間質(zhì)性肺炎而死亡。我們的經(jīng)驗(yàn)為了提高生存率，宜采用低劑量率、分次照射的方法，并注意調(diào)整總劑量。在TBI全過程中必須對(duì)患者不同的部位進(jìn)行劑量監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)治療中的錯(cuò)誤，并根據(jù)實(shí)測結(jié)果及時(shí)調(diào)整治療方案［7，8］。難治復(fù)發(fā)白血病患者移植前接受多次化療，一般情況較差，難于耐受超強(qiáng)移植預(yù)處理方案，我們?nèi)康念A(yù)處理方案用氟達(dá)拉濱替代靜脈環(huán)磷酰胺，所有患者獲得完全供者植入，均表現(xiàn)出良好的耐受性，預(yù)處理用氟達(dá)拉濱替代靜脈環(huán)磷酰胺減少預(yù)處理相關(guān)毒副作用，降低移植相關(guān)合并癥，非血液系統(tǒng)毒性輕微，可取得穩(wěn)定的植入和顯著的抗白血病作用，亦對(duì)器官功能障礙無法耐受大劑量化療等強(qiáng)烈預(yù)處理方案的患者也能獲得更多接受移植的機(jī)會(huì)［9］。

總之，我們觀察全身照射的預(yù)處理方案對(duì)患者各臟器急性損傷并不明顯，相關(guān)的毒副作用也少，白血病患者都能耐受帶TBI的清髓性預(yù)處理方案和多種免疫抑制的聯(lián)合應(yīng)用，且造血及免疫功能恢復(fù)較快。我們?nèi)M患者移植后均獲造血重建，中性粒細(xì)胞≥0.5×109/L的時(shí)間為移植后15～27 d，平均時(shí)間分別為17.5 d，血小板≥20×109/L的時(shí)間為移植后16～32 d，平均時(shí)間為21.5 d，本組報(bào)道的20例患者均獲造血重建，植入證據(jù)檢測證實(shí)為100%為完全供者造血?；颊逿BI后有輕度的惡心、嘔吐，腮腺腫脹等癥狀，無1例發(fā)生間質(zhì)性肺炎，中位隨訪12.5個(gè)月(6～36個(gè)月)，共8例發(fā)生GVHD，死亡2例，因感染死亡2例、復(fù)發(fā)死亡6例，其余10例患者仍無病生存，2年無病生存率50%，結(jié)果表明，含全身照射方案的造血干細(xì)胞移植，對(duì)難治性白血病是1種安全有效的治療方案，可作為挽救治療的關(guān)鍵技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床。

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