羅積慎，郝江，何毅，翁奇，劉軍，楊明浩，邊革元，劉濤

顱腦創(chuàng)傷(TBI)是外傷后死亡的主要原因之一，傷后嚴重的神經(jīng)-內(nèi)分泌紊亂是繼發(fā)性腦缺血和腦腫脹的重要發(fā)病機制[1]。掌握并控制傷后早期的神經(jīng)-內(nèi)分泌變化是避免TBI后繼發(fā)損傷的重要手段。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療是控制急性嚴重損傷導致有害病理生理反應(yīng)，減輕強烈應(yīng)激因素造成進一步損傷的重要手段[2-3]。具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛療效的新型α2受體激動劑右美托咪啶(Dexm)作用于腦干藍斑核α2受體，可減少去甲腎上腺素的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用，同時對呼吸和腦循環(huán)無明顯不良影響，TBI患者有望從中獲益[4]。本研究以異丙酚(Prop)為對照，就Dexm對TBI傷后早期神經(jīng)-內(nèi)分泌紊亂的作用進行評估。

1 資料與方法

1.1 入選標準 2009年5月－2012年1月成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院急診收入ICU的中度及重度顱腦創(chuàng)傷患者，受傷時間<12h，年齡18～57歲，格拉斯哥評分(GCS)6～13分，中心靜脈壓(CVP)>8mmHg，收縮壓(SP)>95mmHg，心率(HR)≥60次/min。排除慢性高血壓、心臟傳導阻滯、休克未糾正、肝腎功能不全者。

1.2 病例分組 共入選90例，其中高速公路交通傷78例，高處墜落傷12例；男77例，女13例；GCS評分10～13分者64例，6～9分者26例；單純顱腦傷41例，伴有顱腦傷的多發(fā)傷49例；面罩及鼻導管給氧67例，呼吸機支持(SIMV/Bilevel、SPON模式)23例。顱腦損傷類型包括腦挫傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、彌散性腦腫脹、顱內(nèi)血腫、硬膜下或硬膜外血腫、顱骨骨折，其中包括清創(chuàng)減壓手術(shù)后17例。

以上病例按來院先后順序隨機分為A、B、C三組，A組為治療組(Dexm/+嗎啡，n=32)，B組為對照組(Prop/+嗎啡，n=27)，C組為空白組(臨時用藥，n=31)。3組患者的一般資料差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 3組患者一般資料比較Tab. 1 General data of three groups

1.3 用藥方案及治療指征 A組采用右美托咪啶注射劑(200μg/支，江蘇恒瑞，批號09061732)，負荷量0.5～1.0μg/kg，靜脈注射，30min內(nèi)注完，0.2～0.6μg/(kg·h)維持24h；B組采用異丙酚注射劑，負荷劑量0.5～2.0mg/kg，10min內(nèi)注完，1.0～3.0mg/(kg·h)維持72h。以上效果不佳者，加用嗎啡靜脈注射。C組采用哌替啶、嗎啡、地西泮(安定)、苯巴比妥鈉(魯米那)等臨時肌內(nèi)注射。

治療指征：焦慮、躁動不安、疼痛，包括昏迷或手術(shù)未醒，伴有血壓高、心率快，或肢體躁動不安，并排除容量不足者。

1.4 鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛療效評估及監(jiān)測指標

1.4.1 鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛療效評估 以Riker鎮(zhèn)靜和躁動評分3-4分和鎮(zhèn)痛效果視覺模擬評分(VAS，用于意識存在、基本配合者)<4分、面部表情評分(FPS，用于意識障礙、不配合者)<3分為目標，并結(jié)合生理與軀體反應(yīng)陽性指標(生理反應(yīng)指心率快、呼吸快、血壓高，軀體反應(yīng)包括運動、面部表情、姿勢)進行綜合控制。

1.4.2 監(jiān)測指標 ①鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛療效；②用藥前后生命體征(血壓、心率、呼吸、潮氣量、指脈氧飽和度)變化；③用藥前后動脈血氣、血皮質(zhì)醇、血漿β-內(nèi)啡肽(β-EP)、外周血白細胞計數(shù)、血糖。

1.5 血漿β-EP測定 分別于用藥前及用藥后2、10、24h采集肘靜脈血2ml，注入含有30μl 7.5%EDTA·Na2和40μl抑肽酶的試管中，4℃、3000r/min離心10min，取上清，置－80℃冰箱保存待測。采用β-EP放免試劑盒(北京康源瑞得生物技術(shù)有限公司)進行檢測，具體操作按說明書進行，本實驗室正常參考值為129.7±63.8pg/ml。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s表示，組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD法；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜療效比較 A組癥狀及體征(主述、生理指標及軀體反應(yīng))減輕或消除的總有效率(Dexm+嗎啡)為93.8%，其中單用Dexm的有效率為86.7%[單純性顱腦傷者為92.9%(13/14)，多發(fā)傷者為77.8%(14/18)]。B組總有效率(Prop+嗎啡)為92.6%，其中單用Prop的有效率為80.6%[單純性顱腦傷者為85.7%(12/14)，多發(fā)傷者為76.5%(13/17)]。C組有效率(用藥半衰期內(nèi))為77.8%[單純性顱腦傷者為84.6%(11/13)，多發(fā)傷者為71.42%(10/14)]。各組單獨使用有效率差異無統(tǒng)計學意義，但單純性顱腦傷者單用Dexm的有效率高于其他兩組(P<0.05)。C組使用嗎啡等盡管有一定鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效應(yīng)，但可控性差，存在血壓及呼吸不穩(wěn)的隱患。

2.2 各組起效時間及嗎啡用量比較 A、B兩組負荷及維持量依據(jù)療效、血壓等進行調(diào)整。A組Dexm推注時間為20～30min，起效時間為15～20min，需加用嗎啡者，其嗎啡24h用量為17.23±3.45mg；B組Prop推注時間15min，起效時間10min，需加用嗎啡者，其嗎啡24h用量為21.34±5.55mg。

2.3 各組用藥后循環(huán)呼吸改變 達標后觀察，隨負荷量后癥狀的減輕，A組患者血壓及心率均有所降低，其中平均動脈壓(MAP)于負荷量后0.5h即明顯低于B、C組(P<0.05)，而B、C兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(表2)。各組用藥后心率、呼吸頻率、氧分壓(PO2)及二氧化碳分壓(PCO2)與用藥前比較均無明顯變化，B組負荷量后30min，潮氣量與用藥前比較有所降低(448±9L/min vs 587±15L/min，P<0.05)，至60min后即恢復至用藥前水平。

2.4 各組神經(jīng)內(nèi)分泌及應(yīng)激因子表達水平比較TBI后各組患者外周血白細胞、血漿皮質(zhì)醇、β-EP及血糖水平均高于臨床正常值。治療后各組血糖無明顯變化，A組外周血白細胞快速下降(P<0.05，表3)。A、B組用藥后可控制傷后皮質(zhì)醇水平的上升，C組傷后早期皮質(zhì)醇仍呈上升態(tài)勢；A、C組用藥后β-EP有增高趨勢，A組很快呈下降態(tài)勢，C組24h后仍維持增高走向(表4)。

2.5 各組患者最終治療結(jié)局 A、B、C組患者最終存活率分別為89.11%、87.84%、84.68%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A組ICU滯留天數(shù)(5.2±2.9d)少于C組(8.0±2.6d，P<0.05)，與B組(6.52±3.74d)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 用藥前后各組患者平均動脈壓的變化(mmHg，x±s)Tab. 2 Mean arterial pressure changes before and after treatment in each group(mmHg, x±s)

表3 用藥前后各組患者外周血白細胞及血糖變化(x±s)Tab. 3 Changes of peripheral blood leukocytes and blood glucose before and after treatment in 3 groups (x±s)

3 討 論

Dexm通過激動腦橋和延髓的α2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，以往主要用于麻醉中的加強治療，可抑制手術(shù)應(yīng)激引起的兒茶酚胺濃度升高，有助于穩(wěn)定圍麻醉期的血流動力學狀態(tài)[5]，新近也開始用于ICU內(nèi)的鎮(zhèn)靜治療。

TBI患者在局部嚴重創(chuàng)傷以及缺血缺氧等打擊下，可觸發(fā)中樞神經(jīng)釋放大量兒茶酚胺等神經(jīng)-內(nèi)分泌遞質(zhì)，引發(fā)腦血管痙攣、血流淤滯、超氧自由基活化，以及過度炎性反應(yīng)產(chǎn)生的瀑布效應(yīng)，加重中樞循環(huán)障礙，引發(fā)二次損傷[6-7]。本組資料證實，Dexm與異丙酚通過不同作用環(huán)節(jié)均可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果，起到減輕癥狀、避免惡性應(yīng)激刺激的作用，同時還可在一定程度上控制TBI后的過度應(yīng)激反應(yīng)。此外，應(yīng)用Dexm后，隨著交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的降低，損傷病理因素導致的兒茶酚胺反應(yīng)如血壓增高、心率增快、過度通氣等將得到有效控制。

表4 用藥前后各組患者血皮質(zhì)醇及內(nèi)啡肽變化(±s)Tab. 4 Changes of serum cortisol and β-EP before and after treatment in 3 groups ±s)

表4 用藥前后各組患者血皮質(zhì)醇及內(nèi)啡肽變化(±s)Tab. 4 Changes of serum cortisol and β-EP before and after treatment in 3 groups ±s)

(1)P<0.05, (2)P<0.01 compared with before treatment; (3)P<0.05 compared with 2h after treatment; (4)P<0.05, (5)P<0.01 compared with group A; (6)P<0.01 compared with group B

10 24 Cortisol (ng/ml)Group A 275.4±137.0 188.3±113.9 171.5±88.8(1) 132.7±51.1(1)(3)Group B 244.5±171.6 168.2±116.3 149.0±97.3(1)(4) 113.1±82.6(2)Group C 318.0±180.8 420.0±179.4(5)(6) 217.2±162.4(1)(3) 187.1±65.1(2)(3)(6)β-EP (pg/ml)Group A 288.6±56.0 348.3±89.8(1) 320.5±72.0(1) 312.4±26.6 Group B 305.2±56.0 268.1±70.8 286.5±45.0 271.4±92.4 Group C 329.4±70.2 335.9±68.5 382.5±65.1(3) 383.1±37.1(1)(6)Group Before treatment Time after treatment (h)2

為保證Dexm在TBI患者中應(yīng)用的安全性，需評估并保障有效腦灌注壓，本研究結(jié)果顯示，在Dexm負荷量為0.5～1.0μg/kg時，TBI患者血壓及心率平緩下降，控制好推注時間(30min)，未發(fā)現(xiàn)血壓快速升高者，Dexm對血壓的影響大于心率，且較異丙酚為明顯，但減量或停藥后多能快速恢復[8]，故在ICU監(jiān)測中應(yīng)及時調(diào)整泵入劑量。

以往研究證實，TBI后腦組織中內(nèi)源性阿片肽含量異常，其中β-EP的生成、釋放明顯增加[9]。本研究結(jié)果顯示，中重度TBI患者傷后β-EP增高，而不同鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛干預(yù)措施對傷后24h內(nèi)血漿β-EP的影響不同，其中臨時用藥組β-EP水平呈持續(xù)增高態(tài)勢，Dexm組有短期快速上升現(xiàn)象，異丙酚組用藥后變化不大。β-EP的過度表達可能加重大腦皮質(zhì)及呼吸、心血管運動等神經(jīng)中樞的抑制，是否需對其實施早期干預(yù)，目前認識尚不一致。有研究者認為早期控制β-EP的增高是有益的[10]，但也有臨床工作者擔心早期使用納洛酮可能不利于應(yīng)激調(diào)控。

目前認為β-EP在應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控中具有重要作用[11]，與鎮(zhèn)痛、精神情緒活動、神經(jīng)損傷和修復以及體溫調(diào)節(jié)等密切相關(guān)，一方面通過控制交感-腎上腺髓質(zhì)活性及抑制促腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素的分泌，避免下丘腦-垂體-腎上腺軸與交感神經(jīng)的過度興奮，控制應(yīng)激反應(yīng)強度，另一方面β-EP還具有很強的鎮(zhèn)痛作用，可誘導產(chǎn)生興奮愉快感，緩解疼痛誘發(fā)的不良應(yīng)激反應(yīng)。

Dexm具有中度鎮(zhèn)痛作用[12-15]，其機制可能是通過激活脊髓α2C受體亞型從而減弱疼痛信號向中樞的傳遞[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，Dexm對單純性顱腦傷者的鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于異丙酚，嗎啡追加使用量也較后者低，同時，使用Dexm者其血漿β-EP水平在短時間內(nèi)明顯升高，推測Dexm的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效應(yīng)為綜合作用，既與其作用于腦和脊髓的α2受體，抑制神經(jīng)元放電，產(chǎn)生抗交感、降低應(yīng)激效應(yīng)有關(guān)，也與用藥后β-EP水平升高從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，Dexm對顱腦損傷患者具有理想的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛和抗過度應(yīng)激效應(yīng)，療效或優(yōu)于異丙酚。其作用機制除通過抑制藍斑區(qū)去甲腎上腺素的釋放，降低血漿兒茶酚胺濃度外，可能還與β-EP具有的協(xié)同作用有關(guān)。此外，其治療的時機和控制點應(yīng)進一步明確。

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