王力，湯楚中，朱智明

·綜 述·

心臟發(fā)育的信號調控與先天性心臟病的關系

王力，湯楚中，朱智明

心臟發(fā)育起源于原腸胚階段位于前側板中胚層的生心區(qū)，生心區(qū)祖細胞在特異細胞因子、誘導信號及核心轉錄因子構成的調控網絡作用下分化為心肌前體細胞，心臟發(fā)育過程中的基因變異或發(fā)育環(huán)境變化可影響調控網絡中的多個環(huán)節(jié)，最后導致先天性心臟病的發(fā)生。因此，研究心臟發(fā)育過程中的信號調控機制對于探討先天性心臟病的發(fā)生機制具有重要的理論及臨床意義。目前研究證實Nkx2.5、GATA4、Tbx5、Isl-1等眾多早期轉錄因子均參與了心臟發(fā)育的基因調控網絡，但網絡中大部分信號通路的研究尚不深入。本文就目前研究較多的心肌前體細胞、Nkx2.5、GATA4、Tbx5、Isl-1等轉錄因子以及Apelin/APJ信號通路的近期研究進展作一簡要綜述。

心臟；胚胎發(fā)育；先天性心臟??；信號轉導；轉錄因子

心臟發(fā)育是特定細胞外微環(huán)境下生心區(qū)祖細胞與其他內胚層以及中胚層細胞間相互作用的結果。心臟發(fā)育過程受復雜的信號調控網絡控制，其中包括內胚層來源的誘導信號，多個核心轉錄因子、細胞因子以及信號通路等。在生物體胚胎發(fā)育早期，心臟是較早形成并發(fā)育的器官之一，如果內在基因水平變異或外界發(fā)育環(huán)境變異影響了調控網絡中的任何環(huán)節(jié)，都可能造成先天性心臟發(fā)育不良。在我國，圍產期先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)占所有出生缺陷病例的26.7%[1]，且發(fā)生率近年來呈上升趨勢[2]。研究表明，心臟發(fā)育過程中特定信號通路的異常改變可造成不可逆的心臟缺陷，不同的信號通路異常會引起不同類型的CHD[3]。本文就與CHD相關的心臟發(fā)育信號調控機制研究進展作一簡要綜述。

1 生心區(qū)祖細胞的起源與特化

心臟發(fā)育起源于早期胚胎發(fā)育中的原腸胚階段，前側板中胚層(anterior lateral plate mesoderm，ALPM)中與內胚層相鄰的臟壁中胚層(visceral mesoderm)中一部分細胞在內胚層分泌的信號分子作用下特化成生心區(qū)祖細胞，形成生心區(qū)(cardiac crescent)[4]。通過染料示蹤技術以及Cre-lox技術，研究人員將生心區(qū)又進一步分為第一生心區(qū)(first heart field，FHF)和第二生心區(qū)(secondary heart field，SHF)[5]。生心區(qū)細胞在形成過程中受特異的細胞因子調控，包括鄰近胚層表達的骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)、Wnt蛋白以及Notch蛋白等[4,6-7]。

Uosaki等[8]將小鼠及人胚胎干細胞(embryonic stem cell，ESC)與內胚層來源的細胞株End2共培養(yǎng)后經流式細胞儀檢測發(fā)現，胚胎干細胞中血管內皮生長因子受體Flk1(+)及血小板源性生長因子受體α多肽(+)的心肌前體細胞(cardiac progenitor cells，CPCs)呈劑量依賴性增加，說明CPCs分化的刺激信號可能來源于內胚層細胞，且該作用可能通過直接接觸來實現。

2 心肌細胞分化過程中的基因表達及轉錄調控機制

2.1 CPCs的分化潛能 在心臟發(fā)育的基礎研究中，眾多學者發(fā)現CPCs有分化為心臟各個部位細胞類型的潛能[9-11]。研究人員利用雞、非洲蟾蜍、斑馬魚及小鼠等模型動物研究CPCs時發(fā)現部分表面標記表達穩(wěn)定，利用這一特點可以將CPCs提取富集用于進一步實驗。Moretti等[11]將FHF標記物Isl-1作為主標記，從小鼠胚胎細胞中提取Isl-1(+)/ Flk1(+)/Nkx2.5(+)細胞，該細胞群可進一步分化為心肌細胞、心內膜細胞以及平滑肌細胞。Kattman等[9]利用Flk1作為示蹤標記從中胚層[Brachyury(+)]中提取具有CPCs特征的細胞，早期高表達Flk1的細胞株有分化為血管前體和內皮細胞的傾向，Flk1稍晚表達并逐漸增高的細胞株則可進一步分化為心肌細胞、平滑肌細胞及心內膜細胞。圖1列舉了近期關于CPCs向心肌樣細胞分化的調控機制研究[7]。

圖1 心肌前體細胞(CPCs)向心肌樣細胞分化的過程模式圖(以斑馬魚胚胎作為模型)Fig.1 Procedural ideograph of differentiation of cardiac progenitor cells (CPCs) to cardiomyocytes (the zebrafish embryo was used as model)

2.2 參與心肌分化的核心轉錄因子及其調控機制

對早期胚胎細胞分化潛能的研究發(fā)現，胚胎細胞的基因處于“靜默”狀態(tài)，大量早期基因低水平表達[12]，在進一步的心臟分化發(fā)育過程中，前側板中胚層區(qū)域同源框(homeobox gene)基因轉錄因子受誘導信號激活并表達，多個核心轉錄因子調控CPCs按時空順序逐步分化為心臟各個部位及組織，其中重要的核心轉錄因子包括同源域蛋白Nkx2.5，GATA家族鋅指蛋白GATA4、GATA5、GATA6，T-box家族蛋白Tbx1、Tbx2、Tbx3、Tbx5、Tbx18、Tbx20，Smads家族蛋白，LIM同源域蛋白Isl-1，肌細胞增強因子MEF2等[13-14]。圖2總結了前期實驗研究中涉及的心臟特異性轉錄因子、細胞因子及其信號通路等構成的心臟發(fā)育調控網絡，其中的核心轉錄因子之間相互作用，協(xié)同調控心內膜、心肌組織、傳導系統(tǒng)、血管系統(tǒng)以及瓣膜的發(fā)生與發(fā)育[4,6-7,9,11,13-23]。雖然許多參與心臟發(fā)育的基因調控機制已被證實，但網絡中大部分信號通路的研究尚不深入。目前，關于Nkx2.5、GATA4、Tbx5、Isl-1在CHD發(fā)生機制中的作用研究較多。另外，Apelin/ APJ信號通路作為新近發(fā)現的與心血管分化相關的基因調控系統(tǒng)，得到了研究者的廣泛關注。

圖2 心臟發(fā)育過程中的基因調控網絡Fig.2 Gene regulatory networks during cardiogenesis Solid line is direct regulation, dotted line is indirect regulation

2.2.1 Nkx2.5 Nkx2.5表達最早見于脊椎動物心臟頭褶期心肌源性前體細胞并持續(xù)表達于心肌細胞分化的各個階段，在胚胎、胎兒和成體心肌細胞中均保持一定的表達水平。它參與心臟前體細胞的分化、心臟環(huán)化、房室分隔、房室流出道和傳導系統(tǒng)的形成及成體心臟正常功能的維持[24]。Nkx2.5處于轉錄因子調控網絡的起始端，它的表達受GATA蛋白、SMAD蛋白以及自身反饋性調節(jié)，其中在SHF中的表達依賴于Isl-1。Nkx2.5、BMP2以及SMAD1的相互作用可控制CPCs的分化與增殖[15]。另外，Nkx2.5還通過調節(jié)轉錄因子Jarid2的表達在流出道的發(fā)育中發(fā)揮重要作用[25]。

在人類CHD患者基因型的研究中發(fā)現，Nkx2.5基因變異可造成房室間隔缺陷、心肌纖維排列異常、傳導系發(fā)育異常等，同時心律失常的發(fā)生率較正常人偏高[16]。進一步研究發(fā)現，Nkx2.5基因雜合子小鼠可出現進展性的房室傳導阻滯，其基因表型與Nkx2.5基因變異的心律失常患者表型一致[16]。

2.2.2 GATA基因家族 GATA是一種組織特異性表達的轉錄因子家族。脊椎動物有6個GATA轉錄因子，其中GATA-4、5、6在心臟特異性表達。GATA-4在心肌發(fā)育的最早期表達，首先在心前期中胚層表達，隨后在心內膜與心肌中表達，幾種心臟基因的控制區(qū)均存在GATA4結合位點[26]。在心臟發(fā)育過程中，GATA-4通過其鋅指結構與其他心臟特異性轉錄因子，如同源盒基因Nkx2.5、Tbx5、螺旋-環(huán)-螺旋轉錄因子dHAND和肌細胞增強因子MEF2等相互作用形成復合物后調控多個下游靶基因的表達，影響心臟各時期及各部位結構的分化與成熟[27]。

研究表明，GATA-4單個或多個基因位點突變及異常表達均可能導致心臟畸形的發(fā)生，如房間隔缺損、室間隔缺損、法洛四聯征等，GATA-4基因的缺失可能導致人類心臟流出道發(fā)育異常、右位心、肺動脈狹窄等[17]。GATA-4基因突變大多是外顯子的無義突變、錯義突變、RNA剪接信號突變、寡核苷酸序列插入或缺失導致內含子剪接異常以及閱讀框架異位引起的蛋白質截斷等。最近的研究表明，GATA-4與BMP信號通路的受體SMAD4在心內膜的發(fā)育過程中相互作用，GATA-4基因變異可引起兩者作用中斷，從而引起人類的房間隔發(fā)育缺陷[18]。

2.2.3 T-box基因家族 T盒基因家族在胚胎發(fā)育和器官形成的多個方面起著重要調節(jié)作用，其基因編碼的蛋白均含有非常保守的DNA結合域，通過與DNA上保守的T盒序列結合，在器官形成過程中起激活或抑制作用。目前發(fā)現的17種T-box基因中，Tbx1、Tbx18、Tbx5、Tbx20、Tbx2和Tbx3均參與哺乳動物的心臟發(fā)育調控[19]。小鼠遺傳譜系分析顯示，Tbx1(+)細胞分布于胚胎咽弓部位的中胚層以及內胚層，進一步參與形成SHF流出道的心肌層、心內膜以及間葉細胞，其誘導信號通路為SHH(sonic hedgehog)。Tbx1基因變異小鼠可出現永存動脈干、室間隔缺損以及冠狀動脈異常發(fā)育，并可引起Fgf8、Fgf10表達下降，另外，Tbx1基因可通過調控Pitx2基因水平參與胚胎心臟的不對稱發(fā)育。人類Tbx1基因缺失可出現DiGeorge綜合征(22q11染色體缺失綜合征)[19]。Tbx18基因表達于心臟原始橫隔的PE(proepicardium)細胞、心外膜細胞、間葉前體細胞以及靜脈竇前體細胞等，參與形成靜脈竇以及竇房結細胞[28]。Tbx5基因最早表達于生心區(qū)前體細胞的兩側，之后在心內膜、左室流入道、左房、左室以及房室交界區(qū)心肌細胞中表達，主要參與FHF的發(fā)育。Tbx5基因缺陷可造成早期心管發(fā)育障礙、左室擴張、房室間隔缺如等畸形[20]。另外，Xie等[21]發(fā)現Tbx5可通過調節(jié)Cdk6、Gas1、Osr1等基因來控制SHF房間隔前體細胞的細胞周期，而在Tbx5基因變異的小鼠胚胎中，SHH信號通路作用于Tbx5基因下游可避免房間隔缺損的發(fā)生。

2.2.4 Isl-1 Isl-1是轉錄因子LIM家族Islet亞家族中的一員，它對神經系統(tǒng)、胰腺以及心臟的發(fā)育有重要的調控作用。眾多動物模型研究證實Isl-1在FHF和SHF中均有表達，提示Isl-1(+)祖細胞可能是兩類生心區(qū)的共同祖細胞，一旦祖細胞發(fā)生分化，Isl-1表達就會下降[22]。Isl-1缺失會導致心臟諸多缺陷，這些缺陷大多是由SHF發(fā)育而來，而對FHF的發(fā)育來說，Isl-1的表達并不是必需的[29]。研究證實Isl-1位于控制SHF形成的保守的轉錄網絡的上游，它與GATA家族和Foxh1轉錄因子等相互作用，級聯反應于下游轉錄因子Mef2c、Nkx2.5、Hand2、Fgh10等，最終影響SHF的發(fā)育[22,29]。另外，Witzel等[30]發(fā)現視黃酸(retinoic acid，RA)信號通路參與調控Isl-1(+)祖細胞在SHF中的發(fā)育，而另一種LIM同源域蛋白Ajuba則可能參與該調控，Ajuba缺乏的斑馬魚胚胎中Isl-1(+)祖細胞數量顯著增加，同時RA信號通路調控的Isl-1表達出現異常。

2.3 Apelin/APJ信號通路 APJ受體基因在1993年由O'Dowd等[31]首次發(fā)現，在整個序列中有115個氨基酸殘基(30%)、在跨膜區(qū)有88個氨基酸殘基(54%)與血管緊張素Ⅱ 1型受體相同，因此被稱為血管緊張素受體AT1相關受體蛋白或血管緊張素Ⅱ受體樣-1(Agtrl1)。1998年，Tatemoto等[32]從牛胃的分泌物中提取并純化出APJ受體的天然配體apelin，它是一類由77個氨基酸構成，原前體肽被血管緊張素轉換酶2降解后產生的具有生物活性的多肽。對小鼠、非洲蟾蜍、斑馬魚等胚胎發(fā)育模式動物的研究表明，apelin/APJ信號通路在時空分布上的變化與心肌分化有密切聯系，它參與引導CPCs遷移以及向心肌分化的過程[23,33]。動物體外實驗研究發(fā)現，給予外源性apelin后，可動員小鼠心肌梗死模型體內具有向心肌血管內皮方向分化潛能的CD133+/ C-kit+/Sca-1+和C-kit+/Flk-1+干細胞群，梗死區(qū)面積縮小，毛細血管密度增加，心功能得到改善[34-35]。Gao等[36]研究發(fā)現骨髓間充質干細胞(BMSCs)在體內外向心肌細胞分化的過程中均有APJ及其配體apelin表達，且在BMSCs向心肌細胞分化過程中APJ和apelin mRNA呈動態(tài)高表達。apelin/APJ信號通路是Cripto-Nodal-GDF1-3/ALK-4/Smad2通路的下游效應因子，通過激活細胞外調控激酶(ERK)/P70S6激酶調控胚胎干細胞向心肌細胞的特異性分化。上述研究結果說明apelin/APJ信號通路在動物胚胎心臟發(fā)育過程中發(fā)揮了重要作用，但其在心臟發(fā)育調控網絡中所扮演的角色及其與人類CHD之間的關系尚不明確。

3 研究展望

目前，關于心臟發(fā)育與遺傳的研究層出不窮，模型動物、細胞、分子乃至基因水平的研究均有新發(fā)現，但對于心臟發(fā)育理論與臨床應用方面的許多問題尚不明確，例如：①何種機制決定生心區(qū)CPCs的遷移與分化命運；②CPCs與成體心臟中存在的少量心肌干細胞是何種關系；③如何人工誘導CPCs和成體心肌干細胞向心肌細胞分化；④如何在基因與分子水平人工干預異常的誘導信號和變異的心肌轉錄因子；⑤如何將CPCs和成體心肌干細胞用于心臟細胞移植。這些問題仍有待于研究者們進一步探索。如果上述問題能夠得到解決，將大大推動心臟發(fā)育學以及心臟再生醫(yī)學的發(fā)展，盡早實現終末期心臟疾病的細胞治療。同時，人們可通過基因芯片技術將心肌早期發(fā)育過程中的特異基因標記探針分子固定在固體支持物上，與標記的樣品分子進行雜交后通過檢測每個探針分子的雜交信號強度而獲取樣品分子的數量和序列信息，從而實現兒童甚至是胎兒的CHD早期篩查、早期發(fā)現與早期治療。

[1] Ministry of Health, the People's Republic of China. The prevention report of birth defect in China[R]. Beijing: Ministry of Health, the People's Republic of China, 2012. 2-3. [中華人民共和國衛(wèi)生部. 中國出生缺陷防治報告[R]. 北京:中華人民共和國衛(wèi)生部, 2012.2-3.]

[2] Gao W. How to select the timing and therapeutic approach forcongenital heart disease[J]. Chin J Pract Inter Med, 2013, 33(4): 263-267. [高偉. 先天性心臟病臨床處理時機及方式選擇[J].中國實用內科雜志, 2013, 33(4): 263-267.]

[3] Srivastava D. Heart disease: An ongoing genetic battle[J]? Nature, 2004, 429(6994): 819-822.

[4] Scott IC. Life before Nkx2.5: Cardiovascular progenitor cells: embryonic origins and development[J]. Curr Top Dev Biol, 2012, 100: 1-31.

[5] Buckingham M, Meilhac S, Zaffran S. Building the mammalian heart from two sources of myocardial cells[J]. Nat Rev Genet, 2005, 6(11): 826-835.

[6] Camp E, Dietrich S, Münsterberg A. Fate mapping identifies the origin of SHF/AHF progenitors in the chick primitive streak[J]. PLoS One, 2012, 7(12): e51948.

[7] López-Sánchez C, García-Martínez V. Molecular determinants of cardiac specification[J]. Cardiovasc Res, 2011, 91(2): 185-195.

[8] Uosaki H, Andersen P, Shenje LT, et al. Direct contact with endoderm-like cells efficiently induces cardiac progenitors from mouse and human pluripotent stem cells[J]. PLoS One, 2012, 7(10): e46413.

[9] Kattman SJ, Huber TL, Keller GM. Multipotent flk-l+cardiovascular progenitor cells give rise to the cardiomyocyte, endothelial, and vascular smooth muscle lineages[J]. Dev Cell, 2006, 11(5): 723-732.

[10] Wu SM, Fujiwara Y, Cibulsky SM, et al. Developmental origin of a bipotential myocardial and smooth muscle cell precursor in the mammalian heart[J]. Cell, 2006, 127(6): 1137-1150.

[11] Moretti A, Caron L, Nakano A, et al. Multipotent embryonic isl-1(+) progenitor cells lead to cardiac, smooth muscle, and endothelial cell diversification[J]. Cell, 2006, 127(6): 1151-1165.

[12] Rada-Iglesias A, Bajpai R, Swigut T, et al. A unique chromatin signature uncovers early developmental enhancers in humans[J]. Nature, 2011, 470(7333): 279-283.

[13] Greulich F, Rudat C, Kispert A. Mechanisms of T-box gene function in the developing heart[J]. Cardiovasc Res, 2011, 91(2): 212-222.

[14] He A, Kong SW, Ma Q, et al. Co-occupancy by multiple cardiac transcription factors identifies transcriptional enhancers active in heart[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108(14): 5632-5637.

[15] McCulley DJ, Black BL. Transcription factor pathways and congenital heart disease[J]. Curr Top Dev Biol, 2012, 100: 253-277.

[16] Reamon-Buettner SM, Borlak J. NKX2-5: an update on this hypermutable homeodomain protein and its role in human congenital heart disease (CHD)[J]. Hum Mutat, 2010, 31(11): 1185-1194.

[17] Hirayama-Yamada K, Kamisago M, Akimoto K, et al. Phenotypes with GATA4 or NKX2.5 mutations in familial atrial septal defect[J]. Am J Med Genet A, 2005, 135(1): 47-52.

[18] Moskowitz IP, Wang J, Peterson MA, et al. Transcription factor genes Smad4 and Gata4 cooperatively regulate cardiac valve development[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108(10): 4006-4011.

[19] Greulich F, Rudat C, Kispert A. Mechanisms of T-box gene function in the developing heart[J]. Cardiovasc Res, 2011, 91(2): 212-222.

[20] Takeuchi JK, Ohgi M, Koshiba-Takeuchi K, et al. Tbx5 specifies the left/right ventricles and ventricular septum position during cardiogenesis[J]. Development, 2003, 130(24): 5953-5964.

[21] Xie L, Hoffmann AD, Burnicka-Turek O, et al. Tbx5-hedgehog molecular networks are essential in the second heart field for atrial septation[J]. Dev Cell, 2012, 23(2): 280-291.

[22] Laugwitz KL, Moretti A, Caron L, et al. Islet-l cardiovascular progenitors: a single source for heart lineages[J]? Development, 2008, 135(2): 193-205.

[23] Zeng XX, Wilm TP, Sepich DS, et al. Apelin and its receptor control heart field formation during zebrafish gastrulation[J]. Dev Cell, 2007, 12(3): 391-402.

[24] Wojakowski W, Kucia M, Zuba-Surma E, et al. Very small embryonic-like stem cells in cardiovascular repair[J]. Pharmacol Ther, 2011, 129(1): 21-28.

[25] Barth JL, Clark CD, Fresco VM, et al. Jarid2 is among a set of genes differentially regulated by Nkx2.5 during outflow tract morphogenesis[J]. Dev Dyn, 2010, 239(7): 2024-2033.

[26] Barallobre-Barreiro J, de Ilárduya OM, Moscoso I, et al. Comparison of gene expression profiles in a porcine infarct model after intracoronary, transthoracic, or transendocardiac injection of heterologous bone marrow mesenchymal cells[J]. Transplant Proc, 2009, 41(6): 2279-2281.

[27] Zeisberg EM, Ma Q, Juraszek AL, et al. Morphogenesis of the right ventricle requires myocardical expression of GATA-4[J]. J Clin Invest, 2005, 115(6): 1522-1531.

[28] Mommersteeg MT, Dominguez JN, Wiese C, et al. The sinus venosus progenitors separate and diversify from the first and second heart fields early in development[J]. Cardiovasc Res, 2010, 87(1): 92-101.

[29] Xavier-Neto J, Trueba SS, Stolfi A, et al. An unauthorized biography of the second heart field and a pioneer/scaffold model for cardiac development[J]. Curr Top Dev Biol, 2012, 100: 67-105.

[30] Witzel HR, Jungblut B, Choe CP, et al. The LIM protein Ajuba restricts the second heart field progenitor pool by regulating Isl1 activity[J]. Dev Cell, 2012, 23(1): 58-70.

[31] O'Dowd BF, Heiber M, Chan A, et al. A human gene that shows identity with the gene encodingthe angiotensin receptor is located on chromosome 11[J]. Gene, 1993, 136(1/2): 355-360.

[32] Tatemoto K, Hosoya M, Habata Y, et al. Isolation and characterization of a novel endogenous peptide ligand for the human APJ receptor[J]. Biochem Biophys Res Commun, 1998, 251(2): 471-476.

[33] Ashley EA, Powers J, Chen M, et al. The endogenous peptide apelin potently improves cardiac contractility and reduces cardiac loading in vivo[J]. Cardiovasc Res, 2005, 65(1): 73-82.

[34] Zheng N, Zhang NK, Gao LR. Research progress of adult cardiac stem cells[J]. Med J China PLA, 2013, 38(4): 334-337. [鄭楠,張寧坤, 高連如. 成體心肌干細胞的研究進展[J]. 解放軍醫(yī)學雜志, 2013, 38(4): 334-337.]

[35] Cao Y, Chen Y, Zhang NK, et al. Plasma apelin level and its clinical significance following autologous bone marrow mononuclear cell transplantation in patients with severe ischemic heart failure[J]. Med J Chin PLA, 2011, 36(7): 757-760. [曹毅, 陳宇, 張寧坤, 等. 自體骨髓單個核細胞移植治療后重度缺血性心力衰竭患者血漿Apelin水平變化及其臨床意義[J]. 解放軍醫(yī)學雜志, 2011, 36(7): 757-760.]

[36] Gao LR, Zhang NK, Bai J, et al. The apelin-APJ pathway exists in cardiomyogenic cells derived from mesenchymal stem cells in vitro and in vivo[J]. Cell Transplant, 2010, 19(8): 949-958.

Relationship between regulation of signaling pathways in heart development and congenital heart diseases

WANG Li1, TANG Chu-zhong2, ZHU Zhi-ming2*
1Clinical College of Navy Medicine, Second Military Medical University, Beijing 100048, China
2Department of Cardiology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China
*

, E-mail: zhuzhiming6542@sina.com.cn
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81170094)

The cardiac lineage arises from the cardiogenic area located in anterior lateral plate mesoderm during gastrula stage. Differentiation of cells in cardiac mesoderm into cardiac progenitor cells was regulated by complex signaling networks involving specific cytokines, inducing signal proteins and the core cardiac transcription factors. Any link of signaling networks influenced by mutation in genetics and changes in environment would lead to a series of congenital heart defects. Therefore, studies of signal transduction mechanism in heart development will give rise to a series of significant theoretical and clinical contributions to the mechanism of development of congenital heart diseases. Recently, it has been proved that a group of early transcription factors, including Nkx2.5, GATA4, Tbx5 and Isl-1, were involved in the complicated signaling networks during heart development. However, the mechanism of most signaling pathways in the networks remains unclear. In the present paper, the recent progresses concerning cardiac progenitor cells, a group of transcription factors, including Nkx2.5, GATA4, Tbx5, Isl-1 and Apelin/APJ pathways, were discussed.

heart; embryogenesis; congenital heart disease; signal transduction; transcription factors

R346

A

0577-7402(2013)11-0952-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2013.11.019

2013-05-08；

2013-08-29)

(責任編輯：張小利)

國家自然科學基金(81170094)

王力，碩士研究生。主要從事心臟疾病干細胞治療方面的研究

100048 北京 第二軍醫(yī)大學海軍臨床醫(yī)學院(王力)；100048 北京 海軍總醫(yī)院心臟中心(湯楚中、朱智明)

朱智明，E-mail：zhuzhiming6542@sina.com.cn