王永業(yè)

(蒼南縣人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科,浙江蒼南 325800)

丹參制劑在腹膜透析患者中的應(yīng)用概況*

王永業(yè)

(蒼南縣人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科,浙江蒼南 325800)

丹參;腹膜透析;應(yīng)用

中藥丹參為唇形科多年生草本植物丹參的根和根莖，《中華人民共和國藥典》歸納丹參的功用為:“祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩”。丹參提取的化學(xué)成分包括脂溶性丹參酮類和水溶性丹參酚酸類等，丹參制劑因其肯定的活血化瘀作用被廣泛用于腎臟病的治療，特別在抗腎纖維化方面取得了顯著療效[1]。近年來，國內(nèi)有學(xué)者嘗試探索丹參在腹膜透析中的應(yīng)用價值，取得了一些成果，現(xiàn)綜述如下，以期為丹參的進(jìn)一步研究和開發(fā)提供依據(jù)。

1 保護(hù)腹膜功能

良好的腹膜功能是保證腹膜透析治療得以長期維持的關(guān)鍵，但反復(fù)的腹膜感染、腹透液的生物不相容性、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子等作用可導(dǎo)致腹膜功能的損傷，使透析效能下降，最終退出腹膜透析的治療[2]。丹參作為腹膜透析的添加劑，目前已取得相關(guān)的一些研究成果。如劉伏友等發(fā)現(xiàn)，在長期腹膜透析病人的腹透液中加人丹參后，透出液內(nèi)血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)值從第2天起較對照組明顯升高，提示可能是丹參擴(kuò)張了腹膜毛細(xì)血管，增加了腹膜有效表面積，使BUN及Scr的轉(zhuǎn)運(yùn)增加所致[3]。腹膜間皮層結(jié)構(gòu)是維持腹膜具有良好通透性和分子轉(zhuǎn)運(yùn)的基礎(chǔ)，與腹透效能密切有關(guān)。席春生通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹參能拮抗高滲透析液對腹膜間皮層結(jié)構(gòu)的損傷，維持了腹膜間皮層結(jié)構(gòu)的完整性，進(jìn)而提高腹透凈超濾量[4]。何偉明等研究發(fā)現(xiàn)，丹參能夠拮抗脂多糖對腹膜間皮結(jié)構(gòu)的損傷，維持了腹膜間皮層結(jié)構(gòu)的完整，提高了透析效能及腹透液生物相容性，有效延緩腹膜纖維化的進(jìn)程[5]。南京鼓樓醫(yī)院通過一系列的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丹參具有抑制高糖透析液導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)大鼠腹膜纖維化及結(jié)締組織生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)[6-8]。腹膜間皮細(xì)胞表達(dá)的水孔蛋白-1(AQP-1)是水分子通透的特異性通道，緊密連接相關(guān)蛋白1(ZO-1)則是組成緊密連接的支架，對腹膜超濾有著重要作用。張丹等通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹參能提高腹膜溶質(zhì)清除率，拮抗腹透液引起間皮細(xì)胞過度表達(dá)AQP-1蛋白，提高Z0-1蛋白表達(dá)量，促進(jìn)間皮細(xì)胞增生，維持緊密連接結(jié)構(gòu)完整性，拮抗腹透液對腹膜組織結(jié)構(gòu)和功能的損傷，延緩腹膜纖維化的進(jìn)展[9]。夏天等研究結(jié)果提示，丹參可抑制腹膜間皮細(xì)胞促凋亡基因(fas)表達(dá)，同時上調(diào)抑凋亡基因(bcl-2)的表達(dá)，提示丹參對腹膜間皮細(xì)胞凋亡的影響，可能是通過對凋亡相關(guān)基因的調(diào)控實(shí)現(xiàn)的[10]。有體外試驗(yàn)表明，含丹參的腹透液能顯著改善腹膜透析中腹腔巨噬細(xì)胞的功能，增強(qiáng)腹腔的防御功能，可預(yù)防硬化性腹膜炎，延長腹膜使用壽命，提高透析療效[11,12]。因此，丹參腹腔給藥能夠保護(hù)腹膜功能、提高透析效能，但其機(jī)制仍不十分明確，藥物的劑量問題還有待探討。

2 保護(hù)殘腎功能

殘腎功能是指腎組織毀損后“健存”腎單位的濾過、重吸收和內(nèi)分泌功能。良好的殘腎功能有利于維持水、電解質(zhì)和中分子毒素的清除，是影響透析患者生活質(zhì)量和生存率的獨(dú)立危險因素[13]。近期的基礎(chǔ)研究顯示，丹參水溶性部分，丹參總酚酸及丹酚酸B顯著降低了大鼠肺組織的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性，而含丹參酮的菲醌類成分或脂溶性部分沒有作用，提示丹參具有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的活性成分，能夠阻斷腎組織中血管緊張素Ⅱ的作用，減少細(xì)胞外基質(zhì)的積聚，延緩腎纖維化進(jìn)展，進(jìn)而保護(hù)殘腎功能[14]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，丹參能明顯抑制由血管緊張素Ⅱ刺激大鼠腎臟系膜細(xì)胞而產(chǎn)生的纖溶酶原激活劑抑制物-1(PAI-1)mRNA及蛋白表達(dá)的升高，且其抑制作用的強(qiáng)弱與丹參注射劑的劑量密切相關(guān)，同時，丹參還明顯下調(diào)因血管緊張素Ⅱ刺激后轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)增加，以及細(xì)胞內(nèi)活性氧水平的升高[15]。林瓊真等[16]研究發(fā)現(xiàn)，丹參注射液可明顯降低UUO模型大鼠腎皮質(zhì)轉(zhuǎn)化生長因子β1蛋白水平，下調(diào)α-平滑肌肌動蛋白蛋白高表達(dá)，減少Ⅰ型膠原沉積。喬保平等[17]觀察丹參對環(huán)孢素腎病大鼠模型的影響，結(jié)果顯示，丹參可明顯改善模型大鼠腎功能，減輕腎小管空泡變性，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β1高表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積。張國強(qiáng)等[18]報道，丹參可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)人腎成纖維細(xì)胞的C-Myc蛋白高水平表達(dá)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡，從而防止或減少瘢痕的形成，延緩腎纖維化的發(fā)展。吳強(qiáng)等觀察了復(fù)方丹參滴丸對長期腹膜透析患者殘腎功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療9個月后兩組殘腎功能、尿量均有所下降，而對照組下降更顯著，兩組殘腎功能下降速率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而對血壓、營養(yǎng)狀況影響不大，提示長期服用丹參制劑能延緩腹透患者殘腎功能的下降速度[19]。目前，在腹透液中添加丹參對腹膜透析患者殘腎功能的影響，國內(nèi)尚無報道，值得進(jìn)一步觀察和探索。

3 對微炎癥狀態(tài)的影響

微炎癥是指患者沒有全身或局部急性的臨床感染征象，但存在低水平持續(xù)的炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為炎癥因子的輕度升高，可預(yù)示未來心血管事件的發(fā)生，其實(shí)質(zhì)是免疫性炎癥[20]。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在透析液中添加丹參可改善高糖透析液所導(dǎo)致的腹腔局部和全身的氧化應(yīng)激狀態(tài)，下調(diào)透析液和血清中晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)、丙二醛水平，上調(diào)谷胱甘肽(GSH)、總超氧化物歧化酶(T-SOD)水平，并且藥理作用呈現(xiàn)劑量依賴性[21-22]。李洪清等觀察了丹參靜脈制劑對血清白細(xì)胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-a)的影響，結(jié)果提示，丹參在降低IL-6、TNF-a的同時，亦減輕了IL-6、TNF-a的腎損傷[23]。孫琤等通過在腹膜透析患者腹腔內(nèi)使用丹參發(fā)現(xiàn)，透出液中GSH、T-SOD水平明顯升高，丙二醛水平明顯降低，對照組透析前后透出液中GSH、T-SOD、丙二醛水平無明顯變化。提示在透析液中加入丹參可以明顯抑制透析液導(dǎo)致的腹腔內(nèi)高氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而具有潛在的保護(hù)腹膜的作用，并且在使用丹參過程中均無明顯副作用發(fā)生，證實(shí)其在腹腔內(nèi)應(yīng)用是安全可行的。透析患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)是動脈粥樣硬化、心血管疾病發(fā)生的重要原因，并且大大地增加了腹膜透析患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率，這已成為制約腹膜透析長期預(yù)后的主要因素。本研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)，腹腔局部使用丹參，血清中GSH、T-SOD水平明顯升高(P＜0.05)，丙二醛水平明顯降低(P＜0.05)，提示腹腔內(nèi)使用丹參后，不僅使腹腔局部氧化應(yīng)激狀態(tài)改善，同時也可改善患者全身的氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而有可能發(fā)揮潛在的降低心血管事件的發(fā)生率、改善腹膜透析患者預(yù)后的作用[24]。因此，丹參腹腔給藥能夠改善患者腹腔局部及全身的氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)，進(jìn)而抑制或延緩腹膜損傷的進(jìn)展，保護(hù)殘腎功能。但其機(jī)制仍不十分明確，需進(jìn)一步的長程觀察和深入研究。

總之，丹參具有多種化學(xué)成分，這些成分又有多方面的藥理作用。雖然丹參制劑對腹膜透析患者各方面作用及其機(jī)制研究取得了一定進(jìn)展，但仍有許多工作有待深入，如丹參及化學(xué)成分的體內(nèi)過程、丹參有效成分的作用靶點(diǎn)及分子機(jī)制、大規(guī)模多中心隨機(jī)雙盲對照的臨床研究等。

[1]李均.黃芪丹參及其有效組分抗腎纖維化的體外研究進(jìn)展[J].西部醫(yī)學(xué),2011,23(2):392-395．

[2]González-Mateo GT, Loureiro J, Jiménez-Hefferman JA,et al.Chronic exposure of mouse peritoneum to peritoneal dialysis fluid:structural and functional alterations of the peritoneal membrance[J].Perit Dial Int,2009,29(2):227-230.

[3]劉伏友,段紹斌.丹參和硝普鈉對腹膜溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的對比研究[J].中華內(nèi)科雜志,1999，38(4):261-262．

[4]席春牛,周清發(fā),劉靜.丹參黃芪對實(shí)驗(yàn)大鼠腹膜透析效能及腹膜超微結(jié)構(gòu)的急性影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2001,11(1):1-3．

[5]何偉明,高坤,周棟,等.丹參注射液對腹膜纖維化大鼠腹膜通透性的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2009,10(12):1050-1055．

[6]蔣春明,陶娜娜,孫琤,等.丹參酮ⅡA對腹膜透析液誘導(dǎo)的大鼠腹膜組織學(xué)變化及TGF-β1表達(dá)的影響[J].東南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2010,29(4):445-449．

[7]張苗，蔣春明，邵秋媛,等.丹參酮ⅡA對腹膜透析大鼠模型伴發(fā)腹膜纖維化的預(yù)防干預(yù)作用[J].東南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2011，30(6):842-848．

[8]陶娜娜，蔣春明，張苗，等.丹參酮ⅡA對腹膜透析誘導(dǎo)的大鼠腹膜組織學(xué)變化及CTGF表達(dá)的影響[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，27(4):361-367．

[9]張丹，舒靜，王怡．丹參注射液減輕腹透液致大鼠腹膜結(jié)構(gòu)和功能損傷[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報,2008，6(5):517-523．

[10]夏天，蘇如松，趙愛國，等.丹參對CAPD大鼠腹膜間皮細(xì)胞凋亡及凋亡相關(guān)基因的影響[J].天津醫(yī)藥，2005,33(5):284-286.

[11]梁國慶,李則然,李繼承.含丹參、當(dāng)歸和川芎嗪腹膜透析液對小鼠腹腔巨噬細(xì)胞功能的影響[J].杭州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校學(xué)報,2001,22(3):129-133．

[12]李繼承,李則然,張凱.丹參、當(dāng)歸和川芎嗪注射液對腹膜透析腹腔巨噬細(xì)胞功能的干預(yù)作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，22(3):164-169．

[13]毛海萍,余學(xué)清.透析患者殘存腎功能的臨床重要性及保護(hù)策略[J].中華腎臟病雜志,2007,23(7):471-476．

[14]高小平,徐大勇,張義龍,等.從丹參中篩選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑[J].中國中藥雜志,2004,29(4):359-365．

[15]袁軍,魯艷芳,陳陶后,等.丹參對血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)TGF-β1、ROS和PAI-1的影響[J].中國中藥雜志,2007,32(22):2400-2407.

[16]林瓊真,于潔,鄧英輝,等.丹參注射液對大鼠梗阻性腎間質(zhì)纖維化的保護(hù)作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2003,4(2):71-73.

[17]喬保平,張亞偉,李道明,等.丹參對大鼠環(huán)孢素A慢性腎毒性的保護(hù)作用[J].河南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2000,35(4): 307-310.

[18]張國強(qiáng)，葉任高，孔慶瑜，等．丹參對狼瘡性腎炎成纖維細(xì)胞增殖、凋亡及C-Myc蛋白表達(dá)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,1997,17(8):473-475.

[19]吳強(qiáng)，林杰，魏仲南．復(fù)方丹參滴丸對腹膜透析患者殘余腎功能的影響[J]．湖北中醫(yī)雜志，2010，(03):15-17.

[20]王臣大．腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)相關(guān)因素論略[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，20(2):123-129.

[21]黃佩.腹膜透析液添加丹參酮對大鼠氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報,2010,23(8):818-823.

[22]張莉，田野，于心珂．腹膜透析液添加丹參酮對大鼠氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響[J].西部醫(yī)學(xué)，2010，23(1):12-19.

[23]李洪清,徐學(xué)明.丹參對慢性腎功能不全患者白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞事因子的影響[J].臨床內(nèi)科雜志, 2002,19(6):470-473.

[24]孫琤,張苗,蔣春明．腹膜透析液添加丹參酮ⅡA對大鼠氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2011,39(4):430-436.

R69

A

1004-6879(2013)01-0058-03

2012-09-12)