諶志華，徐 輝，莊 璐，蓋 濤，馬紅梅，虞心紅

(1.上海奧奇醫(yī)藥科技有限公司，上海 200032;2.華東理工大學(xué)藥學(xué)院上海市新藥設(shè)計(jì)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200237)

HIV蛋白酶抑制劑作為抗艾滋病的一類藥物，其作用機(jī)制是通過抑制蛋白酶對(duì)gag和gagpol蛋白的水解過程，擾亂病毒的成熟過程，使感染細(xì)胞釋放出不成熟和有缺陷的病毒顆粒，從而抑制病毒的有效復(fù)制［1］。目前已上市的藥物有沙奎那韋、安普那韋、阿扎那韋、福沙那韋、替拉那韋和地瑞那韋等。臨床研究表明，單獨(dú)使用此類藥物4～12周，體內(nèi)的病毒會(huì)降低2～3個(gè)數(shù)量級(jí);與NRTI聯(lián)合使用，60% ～95%患者體內(nèi)病毒會(huì)降至血液中檢測(cè)不出［2］。HIV-1蛋白酶抑制劑是高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)的重要組成部分，自HAART應(yīng)用于臨床以來，HIV感染者死亡率明顯降低。但該類藥物有脂肪重新分布、血癥代謝異常及肝毒性血糖升高等副作用和耐藥性(尤其是交叉耐藥性)［3］。

(2S，3S)-1，2-環(huán)氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯丁烷(1)是合成HIV-1蛋白酶抑制劑，如沙奎那韋、安普那韋、福沙那韋、地瑞那韋等的關(guān)鍵中間體，其常用合成方法一般會(huì)用到有毒易爆炸的重氮甲烷［4］，或是使用價(jià)格昂貴的鋰試劑反應(yīng)［5，6］，這兩種方法對(duì)設(shè)備及操作要求較高，并且合成過程安全性較差。

Scheme 1

文獻(xiàn)［7］以N-叔丁氧羰基-(S)-苯丙氨酸對(duì)硝基苯酚酯(3)為起始原料，經(jīng)與硫葉立德反應(yīng)制得(S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁酮(5);5經(jīng)硼氫化鈉還原、氫氧化鉀環(huán)合等反應(yīng)得到1。該路線避免了使用重氮甲烷和鋰試劑，操作安全性大大提升。

本文參考文獻(xiàn)［8，9］方法合成了 1(Scheme 1)，并對(duì)其工藝進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化:以(S)-苯丙氨酸為起始原料，用Boc2O保護(hù)氨基制得N-叔丁氧羰基-(S)-苯丙氨酸(2)時(shí)，后處理未按文獻(xiàn)［8］(收率78% ～87%)方法進(jìn)行結(jié)晶，而是直接投入下步反應(yīng)合成3，避免了產(chǎn)品損耗，兩步收率達(dá)到82%，較文獻(xiàn)提高17% ～23.5%;合成5時(shí)，使用氯化氫的二氧六環(huán)溶液替代氯化鋰和甲磺酸作為氯源，降低了成本;用Meerwein-Poondrf-Verley還原替代硼氫化鈉還原制備(2S，3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇(6)，收率由50%［7］提高至83.5%。

該工藝總收率約45%，具有原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，不需柱層析純化等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);BRUKER AVANCE 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Micromass GCT型質(zhì)譜儀。

(S)-苯丙氨酸和硫葉立德，工業(yè)品;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)N-叔丁氧羰基-(S)-苯丙氨酸(2)［8］的合成

在反應(yīng)瓶中加入NaOH 4.45 g(110 mmoL)的水(100 mL)溶液和苯丙氨酸 16.50 g(100 mmoL)，攪拌使其溶解;加入乙醇15 mL，冰浴冷卻，滴加(Boc)2O 22.00 g(101 mmol)(10 min，反應(yīng)液中有氣泡冒出);于室溫反應(yīng)4.5 h。減壓蒸除乙醇，用1 mol·L-1鹽酸調(diào)至 pH 1 ～2，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淺黃色黏稠液體2 26.60 g(78% ～87%［8］)，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。

(2)N-叔丁氧羰基-(S)-苯丙氨酸對(duì)硝基苯酚酯(3)的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 23 g(86.69 mmoL)的乙酸乙酯(300 mL)溶液，對(duì)硝基苯酚12.66 g(91.03 mmoL)和二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)18.78 g，攪拌下于20℃反應(yīng)4 h。抽濾，濾餅用乙酸乙酯(3×45 mL)洗滌，合并濾液與洗液，依次用水(3×50 mL)和飽和NaHCO3溶液(3×50 mL)洗滌;合并水層，用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水(3×100 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用乙醇重結(jié)晶得黃色固體3 27.36 g，收率 82%(兩步)，m.p.128.6 ℃ ～128.7 ℃(75%，117 ℃ ～120 ℃［9］);1H NMR δ:1.47(s，9H)，3.30 ～ 3.19(m，2H)，4.82(dd，J=13.80 Hz，6.68 Hz，1H)，5.11(d，J=7.61 Hz，1H)，7.16(d，J=9.08 Hz，2H)，7.25 ～7.43(m，5H)，8.26(d，J=9.01 Hz，2H)。

(3)二甲基硫氧-(S)-2-氧代-3-叔丁氧酰胺基-4-苯丁基葉立德(4)的合成

將三甲基碘化亞砜16.50 g(75 mmoL)和叔丁醇鉀8.42 g(75 mmoL)懸浮于 THF(75 mL)中，攪拌下回流反應(yīng)1 h。冷卻至室溫，加入3 9.65 g(25 mmoL)的 THF(75 mL)溶液，反應(yīng) 2.5 h(TLC跟蹤)。加水25 mL，攪拌15 min;過濾，濾餅用乙酸乙酯(3×15 mL)洗滌，合并濾液與洗液，減壓濃縮至約20 mL，加水50 mL，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用水(30 mL)，飽和食鹽水(2×30 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色固體4 8.50 g(直接進(jìn)行下步反應(yīng))，m.p.112.6 ℃ ～117.0 ℃(90% ～91%，163 ℃［7］);1H NMR δ:1.43(s，9H)，2.97 ～3.07(m，1H)，3.27(s，1H)，3.37(s，1H)，4.21 ～4.42(m，2H)，5.26(d，J=8.16 Hz，1H)，7.22 ～7.29(m，5H);MS-ESIm/z:340{［M+H］+}，362{［M+Na］+}，378{［M+K］+}。

(4)5的合成

在反應(yīng)瓶中加入 4 8.00 g(23.57 mmoL)的THF(100 mL)溶液，鹽酸3 mL和二氧六環(huán)6 mL，攪拌下回流反應(yīng)2 h。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯50 mL和正己烷100 mL，依次用水(2×100 mL)，飽和NaHCO3溶液(50 mL)，飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得粗品，用正己烷重結(jié)晶得類白色固體5 5.62 g，收率80.0%，m.p.103.8 ℃ ～ 104.4 ℃ (收率 81%，103 ℃［7］);1H NMR δ:1.43(s，9H)，2.98 ～ 3.13(m，2H)，4.00(d，J=16.20 Hz，1H)，4.19(d，J=16.20 Hz，1H)，4.69(m，1H)，5.05(s，1H)，7.19 ～7.37(m，5H);MS-ESIm/z:320{［M+Na］+}，336{［M+K］+}。

(5)6的合成

在反應(yīng)瓶中加入5 2.98 g(10 mmoL)，異丙醇鋁1.02 g(5 mmoL)，異丙醇20 mL 和 THF 20 mL，攪拌使其完全溶解;于40℃反應(yīng)5 h。減壓濃縮至干，殘余物加入二氯甲烷(50 mL)和水(5 mL)，滴加1 mol·L-1鹽酸至pH 2～3;分液，水層用二氯甲烷(20 mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用水(10 mL)，5%碳酸氫鈉溶液(10 mL)洗滌，用飽和食鹽水(4×10 mL)洗至pH 7，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體6 2.50 g，收 率 83.5%，m.p.169.2 ℃ ～ 171.4 ℃(50%［7］);1H NMR(DMSO-d6)δ:1.27(s，1H)，2.57(dd，J=13.76 Hz，9.71 Hz，1H)，3.03(d，J=13.98，1H)，3.45 ～ 3.69(m，4H)，5.45(s，1H)，6.72(d，J=8.62 Hz，1H)，7.13 ～7.27(m，5H);MS-ESIm/z:322{［M+Na］+}，338{［M+K］+}。

(6)1的合成

將6 1.32 g(5 mmoL)懸浮于乙醇20 mL中，冰浴冷卻下滴加KOH 0.28 g(5 mmoL)的乙醇(5 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)2 h;滴加冰醋酸至pH 4，減壓濃縮得白色固體，用乙酸乙酯(50 mL)溶解，用飽和NaHCO3溶液(2×5 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得白色固體，用正己烷重結(jié)晶得無色針狀晶體 1 1.08 g，收率 82.0%，m.p.127.2℃ ～127.5 ℃，［α］28D-8.1°(c1，MeOH)［125 ℃，［α］25D- 8.3°(c1，MeOH)［6］］;1H NMR δ:1.40(s，9H)，2.78 ～3.02(m，5H)，3.58 ～3.85(m，1H)，4.52(s，1H)，7.24 ～7.34(m，5H);MS-ESIm/z:286{［M+Na］+}，302{［M+K］+}。

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