馬 容 康 波 姜冬梅 何 琿

(四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，雅安 625014)

多胺是活細(xì)胞的必需成分。研究表明，細(xì)胞內(nèi)缺乏多胺將抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，而多胺水平過(guò)高則會(huì)導(dǎo)致癌癥發(fā)生［1］。因此，細(xì)胞內(nèi)多胺水平的穩(wěn)態(tài)對(duì)維持細(xì)胞的正常生命活動(dòng)具有重要意義。鳥(niǎo)氨酸脫羧酶(ornithine decarboxylase，ODC)是多胺合成代謝途徑中的限速酶，催化鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楦?，因此ODC在維持細(xì)胞多胺穩(wěn)態(tài)的過(guò)程中起到重要作用。ODC的生物活性可在轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后水平被精確調(diào)控［2］。鳥(niǎo)氨酸脫羧酶抗酶1(ornithine decarboxylase antizyme 1，OAZ1)是多胺誘導(dǎo)的并能反饋調(diào)控多胺合成和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的一種蛋白酶，可參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的多胺水平［3］。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，OAZ1還具有調(diào)控細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞增殖以及調(diào)控動(dòng)物繁殖的功能。本文旨在就OAZ1基因結(jié)構(gòu)和功能的研究進(jìn)展作一綜述，為進(jìn)一步深入研究OAZ1功能及作用機(jī)理提供參考。

1 OAZ1基因結(jié)構(gòu)

1.1 OAZ基因家族成員及基因結(jié)構(gòu)

OAZ是由OAZ基因通過(guò)特殊的閱讀框移碼機(jī)制翻譯的蛋白質(zhì)。目前，已發(fā)現(xiàn)的OAZ基因家族成員有OAZ1、OAZ2、OAZ3和OAZ4，其中 OAZ1是調(diào)控ODC功能的重要成員，可介導(dǎo)ODC被26S蛋白酶體降解并能抑制多胺跨膜物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn);OAZ2的結(jié)構(gòu)和組織分布與OAZ1相似，但在各種組織中的表達(dá)水平較低，能抑制細(xì)胞攝入多胺，但不能促進(jìn)ODC降解;OAZ3是精子特異性表達(dá)的抗酶基因，在整個(gè)精子發(fā)生過(guò)程中維持體內(nèi)多胺的平衡，但不能調(diào)節(jié)ODC的降解［4］;OAZ4最初是從人腦cDNA文庫(kù)中克隆獲得的，但相關(guān)研究甚少，其結(jié)構(gòu)和功能尚不十分清楚。總之，OAZ1、OAZ2、OAZ3和OAZ4雖被歸為抗酶家族，但其組織定位、基因結(jié)構(gòu)和功能都不盡相同。OAZ1基因是由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子組成的，其核糖體框移位點(diǎn)存在于第2個(gè)外顯子中。OAZ1 mRNA的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)位于第1個(gè)ATG密碼子上游的第75和76位核苷酸，在起始位點(diǎn)上游存在特殊的啟動(dòng)子序列，包括1個(gè)TATA盒和2個(gè)CAAT盒。Hoffman等［5］應(yīng)用核磁共振技術(shù)揭示了OAZ1氨基酸序列的二級(jí)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)OAZ1在第87～227氨基酸區(qū)間含有8個(gè)β折疊和2個(gè)α螺旋，其中β折疊結(jié)構(gòu)正向和反向平行混合組成β片層結(jié)構(gòu)，為后繼研究OAZ1蛋白不同區(qū)域的功能提供了很好的模型。目前作者已成功克隆了四川白鵝OAZ1基因的全長(zhǎng)cDNA序列，其編碼216個(gè)氨基酸殘基，四川白鵝OAZ1基因序列與原雞的相似性達(dá)98.3%，預(yù)測(cè)氨基酸序列與原雞的相似性為97.0%。四川白鵝OAZ1預(yù)測(cè)的氨基酸序列中α螺旋結(jié)構(gòu)占19.91%，β折疊結(jié)構(gòu)占23.61%。

1.2 OAZ1的+1移碼機(jī)制

OAZ1是最早發(fā)現(xiàn)的依靠翻譯閱讀框的轉(zhuǎn)換來(lái)正確解碼的哺乳動(dòng)物基因。OAZ1的開(kāi)放閱讀框(open reading frame，ORF)由重疊的 ORF1和ORF2組成，ORF1含有起始密碼子和終止密碼子，編碼非保守的多肽鏈;而ORF2只含有終止密碼子，編碼高度保守的多肽鏈。OAZ1 mRNA的翻譯需要一個(gè)+1移碼的過(guò)程。四川白鵝OAZ1基因的cDNA序列包含652 bp的完整編碼區(qū)序列，其ORF1(由58個(gè)氨基酸組成)與ORF2(由158個(gè)氨基酸組成)間的+1移碼位點(diǎn)位于第1個(gè)起始密碼子ATG后的第175位堿基(TCCTGATG)。研究表明，多胺和部分多胺類似物能通過(guò)一個(gè)特殊的調(diào)控機(jī)制調(diào)節(jié)OAZ1全長(zhǎng)功能蛋白的合成。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)多胺水平較低時(shí)，核糖體解碼至ORF1的5'端終止密碼子TGA處終止翻譯，合成無(wú)抗酶活性的多肽鏈。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)多胺水平較高時(shí)，核糖體解碼至ORF1的5'端終止密碼子處，翻譯框架+1移碼，核糖體躍過(guò) ORF1的終止密碼子中的 T，以O(shè)RF2的指導(dǎo)進(jìn)行翻譯，合成由全部227個(gè)氨基酸殘基組成的OAZ1全長(zhǎng)功能性蛋白［6］。研究表明，OAZ1主要通過(guò)泛素化途徑被26S蛋白酶體降解，而多胺可以通過(guò)誘導(dǎo)OAZ1 mRNA翻譯中的+1移碼機(jī)制來(lái)抑制這個(gè)泛素化降解過(guò)程，上調(diào)OAZ1的表達(dá)，從而使ODC降解，抑制多胺的生物合成過(guò)程［7］。因此，細(xì)胞內(nèi)的多胺、ODC、OAZ1之間相互影響，相互拮抗，使細(xì)胞內(nèi)的多胺水平得以維持穩(wěn)定，從而保證細(xì)胞的正常生長(zhǎng)。

2 OAZ1的功能

2.1 OAZ1負(fù)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多胺的水平

多胺的水平過(guò)低可能使細(xì)胞生長(zhǎng)減少甚至死亡，但是當(dāng)其水平異常升高時(shí)也會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，而且可以誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡［8］。因此，維持細(xì)胞內(nèi)多胺水平的穩(wěn)定對(duì)細(xì)胞的正常生長(zhǎng)有著十分重要的意義。OAZ1能同時(shí)調(diào)節(jié)多胺的生物合成和多胺的攝?。?］，可以通過(guò)2條途徑降低細(xì)胞內(nèi)多胺的水平:第1條途徑是通過(guò)對(duì)ODC的抑制。ODC是多胺合成代謝途徑中的第一限速酶，而細(xì)胞內(nèi)天然存在的OAZ1是ODC的非競(jìng)爭(zhēng)性蛋白抑制因子［10－11］，在離體或在體條件下，均能抑制ODC活性，促使 ODC降解。Fraser等［12］研究表明，OAZ1低表達(dá)的細(xì)胞中ODC的活性顯著增強(qiáng)，而且細(xì)胞內(nèi)的腐胺水平顯著增加，比一般細(xì)胞的水平高3倍，說(shuō)明OAZ1缺乏主要影響細(xì)胞內(nèi)腐胺的水平。Pietila等［13］將過(guò)表達(dá) OAZ1的慢病毒用于細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中，也能檢測(cè)到細(xì)胞內(nèi)ODC活性顯著減弱。OAZ1對(duì)ODC的抑制作用并不是直接降解ODC，而是通過(guò)非泛素依賴性機(jī)制和泛素依賴性機(jī)制直接抑制ODC的催化活性。在非泛素依賴性機(jī)制中，OAZ1連接到ODC蛋白上，與之結(jié)合形成ODC-OAZ1復(fù)合物，運(yùn)輸至胞漿后被26S蛋白酶體降解［14］。ODC是一個(gè)二聚體酶，亞基間能迅速地結(jié)合和解聚，而OAZ1與ODC單體蛋白有極高的親和力。OAZ1分子的C末端肽段(121～227氨基酸)與ODC亞基結(jié)合形成二元復(fù)合物，從而使ODC亞基C末端降解信號(hào)(425～461氨基酸)暴露出來(lái)，然后在OAZ1分子的N末端(70～120氨基酸)的作用下靶向ODC亞基以非泛素化形式被26S蛋白酶體降解，同時(shí)，OAZ1自身從復(fù)合體中釋放，參與其他ODC亞基的降解。進(jìn)一步研究表明，介導(dǎo)ODC亞基降解并不是加快了26S蛋白酶體降解ODC的速率，而是使26S蛋白酶體與ODC-OAZ1復(fù)合體的親和力顯著增強(qiáng)，OAZ1的存在能使ODC的降解速率顯著提高，半衰期由原來(lái)的1 h變?yōu)?0 min［15］。第2條途徑是抑制細(xì)胞對(duì)多胺的攝取。OAZ1可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞膜上的多胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞從外環(huán)境中攝取多胺，并促進(jìn)胞內(nèi)多胺的外排［16－17］。綜上所述，OAZ1能通過(guò)多種方式負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的多胺水平，從而使細(xì)胞內(nèi)多胺水平維持相對(duì)穩(wěn)定。

2.2 OAZ1對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)

Cyclin D1是調(diào)控細(xì)胞周期G1期的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，能與多種細(xì)胞周期蛋白相互作用，對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控至關(guān)重要。以前的研究表明，OAZ1可通過(guò)介導(dǎo)Cyclin D1降解，抑制細(xì)胞周期。然而，F(xiàn)raser等［12］通過(guò)抑制H157中OAZ1基因表達(dá)的研究表明，OAZ1在Cyclin D1調(diào)節(jié)的過(guò)程中并未發(fā)揮作用，認(rèn)為Cyclin D1的減少可能是由于細(xì)胞的生長(zhǎng)速率減慢所導(dǎo)致的。與Cyclin D1相似，Cyclin E1也是影響細(xì)胞從G1期向S期過(guò)渡的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。Pietila等［13］研究表明，長(zhǎng)時(shí)間的 OAZ1誘導(dǎo)將使LNCaP細(xì)胞內(nèi)的G0/G1期的細(xì)胞比例明顯增加，并伴隨著Cyclin E1的損耗。Alm等［18］研究表明，在細(xì)胞從G1期向S期過(guò)渡時(shí)多胺的生物合成達(dá)到頂峰，推測(cè)該過(guò)程可能受OAZ1的調(diào)控。劉夢(mèng)瑤等［19］通過(guò)研究OAZ1高表達(dá)對(duì)小鼠黑素瘤細(xì)胞B16-F1細(xì)胞周期的影響表明，OAZ1高表達(dá)使G0/G1期細(xì)胞比例明顯增加，而S期和G2期細(xì)胞比例明顯減少，提示OAZ1可使B16-F1細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯于G0/G1期。另外，Lin等［20］研究表明，高表達(dá)的OAZ1可以使Smad1被蛋白酶體所降解。OAZ1通過(guò)降解Smad1，減弱轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β(transformation growth factor-β，TGF-β)和 Wnt信號(hào)途徑，可能是抑制細(xì)胞增殖的另一種方式［21］。因此，OAZ1可以通過(guò)降解各種生長(zhǎng)因子來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2.3 OAZ1 抗腫瘤效應(yīng)

多胺是細(xì)胞生長(zhǎng)的必需組分，在各種癌細(xì)胞中，多胺水平顯著高于正常細(xì)胞。細(xì)胞的多胺水平與多胺生物合成、分解代謝和運(yùn)輸相關(guān)，合理地調(diào)節(jié)這些途徑可以達(dá)到抗腫瘤治療的效果［22］。多胺的生物合成速率受ODC活性的調(diào)節(jié)，在許多癌細(xì)胞中ODC的活性顯著增強(qiáng)。在許多種類的細(xì)胞系(如惡性口腔角化細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌和前列腺癌)中發(fā)現(xiàn)OAZ1的高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞周期阻滯于G1期的現(xiàn)象相一致，說(shuō)明OAZ1具有抗腫瘤效應(yīng)，起著腫瘤抑制因子的作用，在抗腫瘤治療中具有潛在應(yīng)用價(jià)值。研究表明，OAZ1能夠降解與細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的蛋白質(zhì)，防止中心體異常，促進(jìn)DNA雙鏈的修復(fù)。Ishii等［23］研究表明，高水平的OAZ1能減少多胺水平和磷酸化激酶活性，從而使平滑肌細(xì)胞的培養(yǎng)出現(xiàn)較低的增生速率。在各種鼠模型中，OAZ1的高表達(dá)均能減少腫瘤的形成［24］。Boner等［25］通過(guò)酵母雙雜交篩選，發(fā)現(xiàn) OAZ1能與人類乳頭瘤病16編碼的HPV16 E2蛋白結(jié)合，介導(dǎo)該蛋白質(zhì)經(jīng)非泛素化途徑降解，降低其活性和水平，從而影響宮頸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。Aurora-A是中心體相關(guān)絲氨酸/蘇氨酸致癌激酶，可通過(guò)對(duì)抑癌基因p53和c-Myc的調(diào)節(jié)促進(jìn)腫瘤的增殖，并通過(guò)上調(diào)Bcl-2抑制細(xì)胞凋亡，該基因的高表達(dá)與有絲分裂異常導(dǎo)致的癌變密切相關(guān)。Lim 等［26］通過(guò)在 AT2.1和 HeLa細(xì)胞中的研究證實(shí)，OAZ1能直接結(jié)合并介導(dǎo)Aurora-A經(jīng)非泛素化途徑降解，提示OAZ1能抑制細(xì)胞的癌變。此外，OAZ1基因可在正常組織中廣泛地表達(dá)，但在癌變組織中表達(dá)減少或不表達(dá)。這樣的分布特性使OAZ1成為抗腫瘤治療的新靶點(diǎn)，被國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注。綜上所述，OAZ1通過(guò)結(jié)合ODC并介導(dǎo)其降解來(lái)調(diào)節(jié)ODC活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多胺的水平，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

2.4 OAZ1參與調(diào)節(jié)動(dòng)物繁殖

近年來(lái)研究表明，OAZ1也能參與雌性動(dòng)物繁殖過(guò)程的調(diào)控。Kang等［27］研究表明，產(chǎn)蛋期籽鵝卵巢組織中OAZ1表達(dá)量顯著高于產(chǎn)蛋前期，OAZ1可通過(guò)抑制多胺的生物合成使卵泡發(fā)育處于靜止?fàn)顟B(tài)，提示OAZ1表達(dá)水平的變化可能影響鵝的產(chǎn)蛋性能。宿甲子等［28］研究表明，籽鵝卵巢內(nèi)OAZ1基因的相對(duì)表達(dá)量產(chǎn)蛋期是產(chǎn)蛋前期的3.54倍，提示OAZ1可能通過(guò)調(diào)控卵泡細(xì)胞的發(fā)育，影響鵝的產(chǎn)蛋性能。作者應(yīng)用實(shí)時(shí)PCR技術(shù)定量檢測(cè)了產(chǎn)蛋期四川白鵝小黃卵泡和F1級(jí)卵泡顆粒層中OAZ1基因的表達(dá)量，結(jié)果表明小黃卵泡顆粒層中OAZ1的表達(dá)量極顯著高于F1級(jí)卵泡，提示OAZ1對(duì)鵝卵泡發(fā)育具有重要的調(diào)控作用。另外，An等［29］研究發(fā)現(xiàn)西農(nóng)薩能多胎(3羔)奶山羊卵巢組織中OAZ1基因的表達(dá)量比高于單胎奶山羊的高1.41倍，提示OAZ1可能促進(jìn)西農(nóng)薩能奶山羊的卵泡發(fā)育和排卵?？傊壳暗难芯拷Y(jié)果表明，OAZ1具有調(diào)控動(dòng)物卵泡發(fā)育和動(dòng)物繁殖過(guò)程的重要作用，但是其確切的作用機(jī)理仍不清楚，有待進(jìn)一步研究闡明。

3 抗酶抑制因子和天門冬酰胺對(duì)OAZ1的調(diào)節(jié)

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，所有抗酶蛋白的活性都能被抗酶抑制因子(antizyme inhibitor，AZIN)抑制。AZIN與ODC有較高的同源性，并被認(rèn)為是ODC的衍生物，但后續(xù)的克隆和測(cè)序證明AZIN是一種與ODC截然不同的蛋白質(zhì)。AZIN可以與OAZ1結(jié)合，且AZIN與OAZ1的親和力遠(yuǎn)大于與ODC的親和力，因而，AZIN能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ODCOAZ1復(fù)合體中的OAZ1，從而恢復(fù)ODC的酶活性［30］。一般而言，氨基酸缺乏將抑制蛋白質(zhì)的合成，而OAZ1的合成則在氨基酸缺乏時(shí)完成，而且一些特殊的氨基酸將抑制OAZ1的合成。研究表明，哺乳動(dòng)物的翻譯機(jī)制主要是通過(guò)mTORC1和mTORC2途徑控制真核起始因子4EBP1和p70-S6核糖體蛋白激酶的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)的。Ray等［31］研究證明，盡管氨基酸調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的翻譯普遍依賴于mTORC1途徑，但OAZ1的合成則依賴mTORC2途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，天門冬酰胺可通過(guò)影響mTORC2途徑顯著降低OAZ1基因表達(dá)，抑制OAZ1的翻譯，提示天門冬酰胺是通過(guò)抑制OAZ1的翻譯來(lái)調(diào)節(jié)ODC活性的。

4 小結(jié)

OAZ1具有特殊的+1移碼機(jī)制，是多胺誘導(dǎo)的可反饋調(diào)控多胺生成和多胺轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白質(zhì)。OAZ1能參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，近年來(lái)的研究表明OAZ1還可通過(guò)調(diào)節(jié)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育及排卵過(guò)程參與調(diào)控動(dòng)物的繁殖。然而，目前有關(guān)OAZ1功能的研究仍然存在一些尚未解決的問(wèn)題:1)OAZ1介導(dǎo)ODC非泛素化降解的機(jī)制以及調(diào)控多胺跨膜物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制仍不清楚;2)OAZ1參與調(diào)控動(dòng)物卵泡發(fā)育和繁殖過(guò)程的作用尚存在爭(zhēng)議，而其調(diào)控機(jī)制也尚未被闡明;3)OAZ1與Cyclin D1結(jié)合調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明;4)如何解決多胺—ODC—OAZ1環(huán)形調(diào)控模式制約多胺類似物抗腫瘤效應(yīng)的瓶頸問(wèn)題，仍有待進(jìn)一步深入研究。

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