趙玉珂 趙銘山 秦靜

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種漸進(jìn)性的嚴(yán)重危害人類健康的疾病，是慢性非腫瘤疾病中預(yù)后較差的一種疾病，癥狀主要為進(jìn)展性呼吸困難和肺功能的不可逆下降，它的病理特征主要是各種原因所致的肺泡上皮細(xì)胞損傷和不正常的組織修復(fù)，從而逐漸導(dǎo)致肺纖維化。IPF患者的肺功能逐漸下降以至于日益限制患者的日常活動(dòng)，從被診斷為IPF之日起患者的平均存活時(shí)間通常是 2～5年，5年生存率為 20%[1]。目前在歐洲有 8～8.5 萬(wàn)患者[2]?；颊叩拇婊顣r(shí)間短、病死率高、病情急劇惡化的特點(diǎn)，所以要強(qiáng)調(diào)早期診斷和最佳治療的必要性 。

1 IPF的藥物治療現(xiàn)狀

目前在歐洲和美國(guó)對(duì)IPF還沒(méi)有被認(rèn)可的治療藥物，傳統(tǒng)治療藥物由皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑兩類，美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）在 2000年的聯(lián)合聲明也對(duì)此達(dá)成共識(shí)[1]。然而，最近的準(zhǔn)則，包括ATS/ERS的聯(lián)合專案組以證據(jù)為基礎(chǔ)得到的最新消息，強(qiáng)烈抗議對(duì)IPF患者使用糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑治療，此類藥物缺乏臨床驗(yàn)證的療效，而且會(huì)產(chǎn)生相關(guān)的副作用[3]。

由于皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑對(duì)IPF的治療效果不理想，因此認(rèn)為IPF的基本病程與反復(fù)上皮細(xì)胞損傷和由此產(chǎn)生的纖維增生有關(guān)[4]。最近的臨床試驗(yàn)對(duì)治療IPF的一些新藥物進(jìn)行了評(píng)估，包括雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦、伊馬替尼、西地那非、依那西普和干擾素-C-1 B[5-9]。但是這些藥物都沒(méi)有達(dá)到吡非尼酮能達(dá)到的治療效果。

2 吡非尼酮

吡非尼酮(甲苯吡啶酮)化學(xué)名為 5-甲基-1 苯基-2(1 H)-吡啶酮，分子量為 185.22，是一種較新的、口服有效的抗纖維化小分子藥物，獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，是第一個(gè)通過(guò)重復(fù)、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的第三階段臨床試驗(yàn)的藥物。臨床可用于IPF治療，是目前研究較多的抗纖維化藥物。研究證明[10]，口服吡非尼酮 36～72 周，能夠明顯影響IPF患者的第一秒末呼氣容積占FVC的百分率，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且與糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑相比較，安全性更高一些。吡非尼酮在大量體外和動(dòng)物試驗(yàn)中表現(xiàn)出抗纖維化和抗炎的特性。研究證明[11]，吡非尼酮不僅能夠預(yù)防和治療倉(cāng)鼠博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化，而且對(duì)其他多種臟器的纖維化同樣療效顯著。有實(shí)驗(yàn)證明吡非尼酮可以預(yù)防化學(xué)誘導(dǎo)的大鼠硬化性腹膜炎，對(duì)于肝臟、肺、腎臟纖維化以及皮膚瘢痕等均有明顯療效[11-13]。大量研究證明吡非尼酮之所以有上述治療作用，機(jī)制主要有下述幾點(diǎn)：吡非尼酮可以減少腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的生成，同時(shí)可以抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）等的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，刺激的肺成纖維細(xì)胞的有絲分裂[14-15]，阻止成纖維細(xì)胞增殖，使膠原纖維Ⅰ和Ⅲ表達(dá)下降，抑制膠原合成并且促進(jìn)膠原降解，但是靶分子尚不明確。

另外吡非尼酮還有抗炎作用，能夠直接減少脂質(zhì)過(guò)氧化所產(chǎn)生的自由基，降低脂多糖等所致TNF-α、IL-1 等前炎因子的表達(dá)以降低血管通透性，減少中性粒細(xì)胞募集和炎癥細(xì)胞聚集等，許多研究證實(shí)吡非尼酮通過(guò)其抗炎作用，在早期阻斷肺、肝纖維化的進(jìn)展。

3 日本二期和三期臨床試驗(yàn)

在日本對(duì) 107 例IPF患者進(jìn)行了開(kāi)放標(biāo)簽的二期試點(diǎn)試驗(yàn)、開(kāi)放標(biāo)簽的 1年試驗(yàn)和雙盲、安慰劑對(duì)照的吡非尼酮的臨床試驗(yàn)[16-18]。由于與吡非尼酮組相比，有大量安慰劑組患者的病情急劇惡化，這項(xiàng)研究被提前終止，這項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)了接受吡非尼酮的患者在 9 個(gè)月內(nèi)肺功能下降程度減緩，基于這個(gè)陽(yáng)性結(jié)果[18]，又對(duì)確診的IPF患者以及輕度至中度肺功能障礙的患者進(jìn)行了第三階段的試驗(yàn)。

與安慰劑對(duì)照組相比，高劑量吡非尼酮組的肺活量發(fā)生了明顯的改變，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低劑量吡非尼酮組和安慰劑組間也有顯著的差異。相比較而言，吡非尼酮具有良好的耐受性，其主要的副作用為光敏感、肝功損害及胃腸道不適。

4 歐洲和北美的臨床試驗(yàn)

在歐洲和北美也對(duì)IPF患者進(jìn)行了兩項(xiàng)多國(guó)籍的、隨機(jī)的、雙盲控制的吡非尼酮試驗(yàn)。這兩項(xiàng)試驗(yàn)第三階段的研究結(jié)果首次在 2009年安非他明類興奮劑的國(guó)際會(huì)議提及，在 2009年和 2010 雇員再培訓(xùn)計(jì)劃周年大會(huì)以及 2010年FDA的肺部過(guò)敏藥物咨詢委員會(huì)也被提及,最終結(jié)果在 2011年初公布[19]。

通過(guò)統(tǒng)計(jì)FVC%的變化率、FVC的絕對(duì)改變量以及無(wú)疾病進(jìn)展（PFS）的改變，表明吡非尼酮組的療效顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組。結(jié)果顯示 2403 mg/day的劑量相對(duì)安全并且耐受性良好。

應(yīng)用吡非尼酮和安慰劑的患者中，引起突發(fā)的嚴(yán)重的副作用的患者的百分率沒(méi)有差異。據(jù)此前報(bào)道，胃腸道不適和光敏性是常見(jiàn)的副作用。三個(gè)治療組中惡心、腹瀉是最常見(jiàn)的胃腸不良反應(yīng)。若出現(xiàn) 3 或 4 級(jí)惡心或腹瀉，將終止治療，但胃腸道不適的一般為輕至中度，很少導(dǎo)致治療停藥。

5 小結(jié)

IPF是一種不可逆轉(zhuǎn)的致命性肺部疾病，迫切需要有效的治療方案。目前的治療多采用姑息療法，使用皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑不僅其療效未得到臨床證明，而且副作用頗多。有一些證據(jù)表明皮質(zhì)類固醇激素、硫唑嘌呤和乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療對(duì)輕度至中度患者可能是有效的，但這是基于單一的研究，尚有許多不足之處。在若干隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，惟一被證明有臨床療效的是吡非尼酮。

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