蘇 暉，高亞杰，張春霞

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，遼寧大連 116011)

乳腺癌靶向治療研究進(jìn)展

蘇 暉，高亞杰，張春霞

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，遼寧大連 116011)

乳腺癌的靶向治療研究已經(jīng)成為乳腺癌治療領(lǐng)域研究的熱點，是繼手術(shù)、放療和化療三大傳統(tǒng)模式之后一種全新的生物治療模式。分子靶向治療是指針對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的信號通路及其癌基因相關(guān)表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行治療。本文分別對以HER-2、VEGF、EGFR為靶點及多靶點等4個研究領(lǐng)域的靶向治療最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

乳腺癌;靶向治療;進(jìn)展

近年來，乳腺癌靶向治療領(lǐng)域發(fā)展迅猛，一系列靶向治療藥物層出迭現(xiàn)。乳腺癌分子靶向治療是指針對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的信號通路及其癌基因相關(guān)表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行治療。因此，與傳統(tǒng)治療相比，它們在發(fā)揮更強抗腫瘤活性的同時，還可以明顯降低毒副作用的發(fā)生率;是未來乳腺癌個體化治療以及藥物研究與開發(fā)的主要方向。

1 作用于人類表皮生長因子受體2(HER-2)靶點的藥物

1.1 曲妥珠單抗

曲妥珠單抗(赫塞汀)由Genentech公司開發(fā)，1998年10月由美國FDA批準(zhǔn)上市。它是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于HER-2的細(xì)胞外部位。其作用靶點是 HER-2基因調(diào)控的細(xì)胞表面p185糖蛋白。研究發(fā)現(xiàn)HER-2基因在25%～30%乳腺癌患者中擴增，其過度表達(dá)對乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有著重要影響［1-2］。赫塞汀是針對HER-2靶點設(shè)計的首個分子靶向藥物，其用于晚期乳腺癌的一線、二線解救治療和早期乳腺癌的輔助治療的療效已得到公認(rèn)［3］。該藥可與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療［4］。

新輔助化療:GeparQuattro研究結(jié)果顯示HER-2(+)病人的病理完全緩解率(pCR)為35.7%，HER-2(-)病人則為 15.7%，其結(jié)果表明HER-2(+)乳腺癌病人在新輔助治療階段加用赫賽汀可顯著提高病人的pCR［5］。NOAH研究3年中位隨訪結(jié)果表明，赫賽汀治療組的pCR率較單純化療組明顯增加(38%vs 19%，P=0.019)，前者的無事件生存率(EFS)也得到顯著改善(71%vs 56%，HR=0.59，P=0.013)［6］。

輔助化療:NSABPB-31和NCCTGN9831試驗的最新聯(lián)合分析數(shù)據(jù)顯示，在中位隨訪的3.9年后，AC→PH組可較AC→P組顯著改善患者的無疾病生存期(DFS)(HR=0.52，P ＜0.001)和總生存期(OS)(HR=0.61，P ＜0.001)［7］。NCCTG N9831試驗近期也公布了獨立分析結(jié)果，AC→P→H組和AC→PH組的5年 DFS為80.1%vs 84.4%(HR=0.77，P=0.0216)，5 年 OS 則分別為 89.7%vs 91.9%(HR=0.78，P=0.102)［8］。在一定程度上顯示化療聯(lián)合赫賽汀較化療序貫赫賽汀具有改善DFS的趨勢，且可降低25%的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

維持治療:2007年公布的HERA試驗結(jié)果顯示，在中位隨訪23.5個月后，赫賽汀1年治療組存在顯著 DFS 獲益(HR=0.64，95%CI:0.54 ～0.76，P＜0.0115)。然而，2011年的最新ITT分析數(shù)據(jù)則有所不同［9］。在中位隨訪48.4個月后，結(jié)果顯示赫賽汀1年治療組的4年DFS仍高于對照組(78.6%vs 72.2%，HR=0.76，P ＜0.001)，但 4 年 OS 卻無統(tǒng)計學(xué)意義(89.3%vs 87.7%，HR=0.85，P=0.1087)，目前1年赫賽汀輔助治療仍是 HER-2(+)早期乳腺癌患者最佳的治療時限。

1.2 帕妥珠單抗

帕妥珠單抗是靶向HER-2人工合成的另一種單克隆抗體，與HER-2的胞外區(qū)(ECD)結(jié)合后，抑制HER-2二聚體的形成，從而阻斷其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［10］。

帕妥珠單抗與赫賽汀作用機制不同，前者與HER-2受體的胞外結(jié)構(gòu)域II區(qū)結(jié)合，抑制二聚體的形成，從而抑制受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，此作用機制可能部分解釋帕妥珠單抗抑制HER-2低表達(dá)腫瘤生長的原因;而后者與HER-2受體的細(xì)胞外IV區(qū)結(jié)合，而二聚體的形成不涉及IV區(qū)，因此，赫賽汀只對HER-2過表達(dá)的乳腺癌患者有效。帕妥珠單抗治療HER-2低表達(dá)晚期乳腺癌的II期臨床試驗結(jié)果顯示，1/5的患者對帕妥珠單抗治療有效，另外1/5患者病情無進(jìn)展達(dá)6個月以上，即表明帕妥珠單抗對HER-2低表達(dá)的乳腺癌患者同樣有效。2011年7月羅氏公司的報告中指出，在手術(shù)前帕妥珠單抗與赫賽汀和多西他賽三者的聯(lián)合使用較赫賽汀和多西他賽的聯(lián)合使用更明顯地改善了乳腺癌患者的病理指數(shù)。

1.3 拉帕替尼

拉帕替尼是一種新型小分子雙重酪氨酸激酶抑制劑，能同時作用于HER-2及EGFR，2007年3月FDA批準(zhǔn)拉帕替尼作為第1個HER-2靶向的小分子藥物治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。

多項研究顯示其對于HER-2(+)的乳腺癌臨床效果明顯。TEACH試驗中位隨訪4年后的結(jié)果顯示，拉帕替尼組和安慰劑組的DFS無顯著差異(HR=0.83，分層 log-rank P=0.053)。但患者入組時是根據(jù)地方實驗室檢測的HER-2結(jié)果來進(jìn)行篩選，而經(jīng)中心實驗室再次采用FISH檢測確認(rèn)為HER-2(+)的2 490例患者中，拉帕替尼可顯著改善其 DFS(HR=0.82，P=0.04)。

拉帕替尼能透過血腦屏障，極大地預(yù)防和治療乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移。一項全球拉帕替尼研究項目(LEAP)評估拉帕替尼抑制乳腺癌患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(CNS)進(jìn)展的結(jié)果顯示是有效的［11］。Bachelot等報告了Landscape研究的結(jié)果，也提示拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱對于新診斷HER-2(+)乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移療效確切。

拉帕替尼還可與內(nèi)分泌藥物聯(lián)用。有研究者在美國圣安東尼奧乳腺癌大會(SABCS)上匯報在HER-2(+)患者中，與來曲唑單藥組相比，拉帕替尼聯(lián)合來曲唑組PFS明顯延長，臨床獲益率明顯改善。

但近期兩項研究結(jié)果卻令人失望:NSABP B41研究提示，在HER-2(+)乳腺癌患者的新輔助治療中，拉帕替尼聯(lián)合化療較赫賽汀聯(lián)合化療的pCR相似(53.2%vs 54.7%)，差異無顯著性意義。NCIC CTG MA.31研究提示在HER-2(+)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線治療中，拉帕替尼聯(lián)合紫杉類藥物的中位無進(jìn)展生存期(PFS)明顯短于赫賽汀聯(lián)合紫杉類藥物(9.0 vs 13.7 個月，HR=1.48，P=0.003)。因此，目前評價拉帕替尼與化療和內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用對乳腺癌的治療效果的其他多項研究正在積極進(jìn)行中。

2 作用于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)靶點的藥物

2.1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，可以選擇性地與VEGF結(jié)合并阻斷其生物活性。貝伐珠單抗于2004年2月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，成為全球第一個被批準(zhǔn)用于抑制血管生長的單克隆抗體藥物。

輔助化療:貝伐單抗與紫杉類藥物聯(lián)合用于晚期乳腺癌患者一線治療的臨床研究均獲得了令人振奮的結(jié)果，其中最具代表意義的是E2100和AVADO臨床試驗。隨后，2010年 Bhinder等［12］研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可有效改善乳腺癌患者的PFS和客觀應(yīng)答率(ORR)，但對患者的整體生存期OS的改善沒有明顯作用。而Gianni等［13］報道貝伐單抗與多西紫杉醇和赫賽汀結(jié)合并沒有顯著提高患者 PFS，但是結(jié)論指出血漿中VEGF-A在HER2陰性LR/MBC中具有潛在的預(yù)測作用，值得前瞻性的評估。2012年 Brufsky A［14］報告了RIBBON-2研究亞組分析，即貝伐單抗聯(lián)合二線化學(xué)治療TNBC療效，有效率分別為41%vs 18%，中位 PFS 為6.0 vs 2.7 個月(P=0.0006)，中位 OS 為17.9 vs 12.6 個月(HR=0.624，95%CI:0.39 ～1.007，P=0.0534)。

新輔助化療:一項大型III期研究NSABP B-40［15］，在最終入組的1 206例患者，分析結(jié)果顯示，計入貝伐單抗組對比單純化療組的pCR為34.5%vs 28.2%(P=0.02)，這一優(yōu)勢在激素受體陽性患者中更加顯著(23.2%vs 15.1%，P=0.007)。同期發(fā)表的III期GEPARQUINTO(GBG44)研究，在1 948名入組的HER-2(-)早期乳腺癌患者中，增加貝伐單抗的新輔助化療方案可以顯著提高pCR率且有統(tǒng)計學(xué)差異(14.9%vs 18.4%，P=0.04)。最新研究表明，F(xiàn)EC序貫每周紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗對局部晚期乳腺癌新輔助治療有效，無重大安全問題，pCR為21%，臨床反應(yīng)率(CRR)為59%，亞組分析中對TNBC患者pCR率為47%，且安全性可耐受［16］。

盡管如此，這些結(jié)果仍未能解決圍繞貝伐單抗治療的爭議，包括PFS或pCR最終能否作為預(yù)測早期乳腺癌生存獲益的臨床替代終點等問題。由于美國FDA因其安全性和有效性的原因于2011年11月撤銷了貝伐單抗在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的適應(yīng)證，這些生存數(shù)據(jù)的最終披露顯得尤為重要。

2.2 舒尼替尼

舒尼替尼是一類能夠選擇性地靶向多種受體酪氨酸激酶的新型藥物中的第一個藥物。舒尼替尼結(jié)合了終止向腫瘤細(xì)胞供應(yīng)血液的抗血管形成和直接攻擊腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤這兩種作用機制。

Burstein HJ等［17］研究顯示舒尼替尼能夠改善TNBC、HER-2(+)和先前接受過赫賽汀治療的患者的TTP和OS。但是，在舒尼替尼、卡培他濱分別治療蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗的晚期乳腺癌患者的III期研究中，中期分析顯示舒尼替尼較卡培他濱無療效優(yōu)勢，不良反應(yīng)卻有所增加，因此研究提前終止［18］。究竟舒尼替尼在乳腺癌治療中的作用如何，還需要更多設(shè)計合理的研究證實。

2.3 索拉非尼

索拉非尼是一種新型多靶點小分子信號傳導(dǎo)抑制劑，是多種激酶的抑制劑。

近期，Schwartzberg等［19］報告了索拉非尼聯(lián)合化療治療既往貝伐單抗治療后進(jìn)展的乳腺癌研究(AC01B07)結(jié)果，ITT人群分析顯示在索拉非尼組PFS明顯優(yōu)于安慰劑組，中位PFS為3.4 vs 2.7個月(HR=0.65，95%CI:0.44 ～0.93，P=0.02)，ORR為19.8%vs 12.7%(P=0.23)。目前多組 I期和 II期臨床試驗正在開展，以研究這種酪氨酸激酶抑制劑與化療藥物聯(lián)合在治療乳腺癌中的有效性和安全性［12］。

3 作用于上皮生長因子受體(EGFR)靶點的藥物

3.1 西妥昔單抗

西妥昔單抗是一種IgG1單克隆抗體，特異性作用于EGFR胞外區(qū)，通過競爭性抑制配體與EGFR的結(jié)合，使受體失去活性，從而影響細(xì)胞的增殖［20］。Gholam等［21］研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗在聯(lián)合紫杉醇治療皮膚轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌時效果較好。

3.2 吉非替尼

吉非替尼是一種口服、可逆的 EGFR酪氨酸激酶抑制劑，為苯胺奎唑啉化合物。2008年美國臨床腫瘤學(xué)會報道的臨床研究結(jié)果證實，接受阿那曲唑+吉非替尼治療組比接受阿那曲唑+安慰劑治療組臨床獲益率方面具有明顯優(yōu)勢。Green等［22］試驗說明吉非替尼單獨治療進(jìn)展期的乳腺癌時效果不佳，但Gutteridge等［23］的一項II期臨床試驗結(jié)果卻顯示吉非替尼對ER(+)患者有較好的效果。

3.3 厄洛替尼

厄洛替尼是另一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑，其在治療非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌上效果較好。厄洛替尼在單藥治療乳腺癌上效果不佳［24］，在聯(lián)合用藥靶向治療時療效同樣欠佳。但一些體外研究顯示厄洛替尼對炎性乳腺癌有較強的抑制作用［25］，為今后治療炎性乳腺癌提供了一個很好的方法。

4 最新研究熱點

4.1 T-DM1(trastuzumab-derivative of maytansine)

T-DM1是在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上偶聯(lián)了細(xì)胞毒藥物的一種新型HER-2靶向治療藥物，其介導(dǎo)細(xì)胞和有絲分裂以抑制腫瘤細(xì)胞生長［26］。T-DM1已經(jīng)取代了傳統(tǒng)的非靶向化療，成為治療乳腺癌患者的一個重大轉(zhuǎn)變［27］。

新出現(xiàn)的T-DM1進(jìn)一步提高人類HER-2(+)乳腺癌治療指標(biāo)［28］。I/II期臨床試驗證實，T-DM1在HER-2(+)的男性乳腺癌中有一定的作用，并且無特異性心臟毒性被發(fā)現(xiàn)，III期臨床試驗正在進(jìn)行中［29-30］。近期有文獻(xiàn)指出，T-DM1針對 HER-2(+)早期乳腺癌的研究越來越多［31］。同期II期臨床研究顯示，T-DM1一線治療HER-2(+)轉(zhuǎn)移性乳腺癌顯著改善患者PFS，且具有良好的安全性(14.2 vs 9.2 個月，HR=0.59;95%CI:0.36 ～0.97)［32］。

近期有文獻(xiàn)報道T-DM1的兩個III期隨機試驗，其中MARIANNE試驗評估T-DM1+安慰劑組vs T-DM1+帕妥珠單抗vs曲妥珠單抗 +紫杉類［33］;而 Verma 等［34］研究結(jié)果顯示:與卡培他濱和拉帕替尼(XL)標(biāo)準(zhǔn)治療相比，T-DM1可以顯著提高HER-2(+)局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的PFS(9.6 vs 6.4 個月，HR=0.65，P ＜0.0001)，差異有顯著性意義;T-DM1組和XL組的客觀緩解率(ORR)為43.6%vs 30.8%(P=0.0002)，療效持續(xù)時間為12.6 vs 6.5個月;第二次中期分析mOS為30.9 vs 25.1 個月(95%CI:0.55 ～ 0.85，P ＜0.001)，生存期上T-DM1組也呈現(xiàn)有利趨勢。由此看來，此種新藥為進(jìn)一步治療提供了更廣闊的前景。

4.2 雙靶向聯(lián)合

單個靶向藥物的有效率基本都在10%左右。其原因正是因大多數(shù)實體腫瘤都是多靶點多環(huán)節(jié)的調(diào)控過程，因此，認(rèn)為阻斷一個受體就能阻斷任何信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是不客觀的。與單靶向治療相比，使用抗體或小分子抑制劑的多受體靶向治療可能是更有效的治療策略。

2010年的一項III期試驗［35］顯示赫賽汀+帕妥珠單抗兩藥協(xié)同治療可顯著提高抗腫瘤的有效性。2011年12月新英格蘭雜志和圣安東尼乳腺癌論壇公布了 CLEOPATRA研究結(jié)果，結(jié)果顯示 PTD組(赫賽汀+帕妥珠單抗+多西他賽)較TD組(赫賽汀+多西他賽)，可顯著延長HER-2(+)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS(18.5 vs 12.4個月，進(jìn)展風(fēng)險降低了38%，且不增加心臟毒性)，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.62，95%CI:0.51 ～ 0.75，P ＜ 0.0001)。另外，AVEREL試驗［13］結(jié)果顯示，與多西他賽聯(lián)合赫賽汀相比，加用貝伐珠單抗能夠顯著延長HER-2(+)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的 PFS(16.5 vs 13.7個月，95%CI:0.65 ～1.02，P=0.0775)，但中期分析發(fā)現(xiàn)兩組OS并沒有差異(P=0.95)，且專家組不認(rèn)為后續(xù)有希望看到OS的延長。

2010年 Blackwell KL等［36］研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用拉帕替尼和赫賽汀分別治療HER-2(+)表達(dá)的原發(fā)性乳腺癌和使用赫賽汀后復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療，結(jié)果表明，兩藥聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的效果明顯高于單獨使用其中任何一種藥物。TBCRC 006和CHERLOB兩項II期研究［37-38］也證實了拉帕替尼和赫賽汀雙靶向藥物優(yōu)于傳統(tǒng)單一使用赫賽汀的療效。2012年西班牙Neo-ALTTO研究［39］結(jié)果同樣表明，聯(lián)合拉帕替尼和赫賽汀用藥治療早期乳腺癌，其pCR率顯著高于單獨用藥組(LTP∶LP∶TP=51.3%∶24.9%∶29.5%)，且沒有觀察到明顯的心臟毒性事件發(fā)生。

5 展望

靶向治療的出現(xiàn)和投入臨床應(yīng)用毫無疑問具有劃時代的意義，它標(biāo)志著腫瘤治療更趨精確。但其仍然存在單藥治療效率不高，價格昂貴等缺點，且由于其臨床應(yīng)用時間不長，相關(guān)臨床試驗仍在進(jìn)行中，很多方面仍存在爭議，尚有待進(jìn)一步研究予以明確。同時，隨著新興靶向藥物，靶向藥物與化療、放療、內(nèi)分泌治療結(jié)合以及靶向藥物之間的聯(lián)合等臨床研究的深入，將進(jìn)一步提高乳腺惡性腫瘤的治療效果，必定會為改善乳腺癌患者預(yù)后帶來更多希望。

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Advances in targeted therapy of breast cancer

SU Hui，GAO Ya-jie，ZHANG Chun -xia
(Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116011，China)

［Abstract］Currently targeted therapy of breast cancer has become the hot research field and a kind of brand-new biological treatment mode after three traditional pattern of the surgery，radiotherapy and chemotherapy for breast cancer.Molecular targeted therapy is aimed at the occurrence and development of cancer-related signaling pathways and gene expression products.Four research fields on targeted therapy of breast cancer were reviewed in this paper with HER -2，VEGF，EGFR and multiple targets therapy.

［Key words］breast cancer;targeted therapy;progress

R737.9

A

1671-7295(2013)05-0496-06

蘇暉，高亞杰，張春霞.乳腺癌靶向治療研究進(jìn)展［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，35(5):496-501.

10.11724/jdmu.2013.05.22

蘇暉(1989-)，女，山東德州人，碩士研究生。

高亞杰，教授。E -mail:gaoyajie@yahoo.com.cn

2013-04-24;

2013-08-28)