劉花 楊世民 馮變玲

（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，陜西西安710061）

美國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系簡介及對(duì)我國的啟示

劉花 楊世民 馮變玲

（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，陜西西安710061）

通過查閱資料和文獻(xiàn)，從法律法規(guī)、組織機(jī)構(gòu)、信息系統(tǒng)三方面介紹美國食品藥品監(jiān)督管理局的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀，為我國的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作提供建議。我國應(yīng)進(jìn)一步完善法律法規(guī)體系、組織機(jī)構(gòu)和信息系統(tǒng)，提高藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)水平。

藥品不良反應(yīng)；監(jiān)測(cè)體系；啟示

自從上世紀(jì)60年代“反應(yīng)停事件”之后，藥品安全問題尤其是上市后藥品安全問題成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)，世界各國紛紛采取措施解決藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）問題。美國是較早開展ADR監(jiān)測(cè)的國家，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，其所建立的ADR監(jiān)測(cè)體系也是世界公認(rèn)的最有效的體系之一，成為許多國家參照的標(biāo)準(zhǔn)。我國ADR監(jiān)測(cè)工作始于上世紀(jì)80年代，經(jīng)過多年的發(fā)展，取得了一定的成就，但是與發(fā)達(dá)國家相比還存有一定的差距。本文從美國ADR監(jiān)測(cè)體系的法律法規(guī)體系、組織機(jī)構(gòu)建設(shè)、技術(shù)體系方面進(jìn)行分析介紹，以期為提高我國的ADR監(jiān)測(cè)工作提供借鑒。

1 美國ADR監(jiān)測(cè)體系介紹

1.1 法律法規(guī)體系

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的主要任務(wù)就是執(zhí)行美國國會(huì)制定的法律和該機(jī)構(gòu)制定的法規(guī)條例來保證消費(fèi)者的健康、安全。美國的ADR法律體系比較完備，包括法案、法規(guī)及指南性文件，共同確保ADR監(jiān)測(cè)工作的高質(zhì)量運(yùn)行。

1.1.1 法案和法規(guī)

1.1.1.1 《聯(lián)邦食品藥品化妝品法案》（Federal Food，Drug，and Cosmetic Act，F(xiàn)DCA）[1]FDCA是美國食品和藥品的基本法律。該法案由9部分組成，其中第5部分“藥品和醫(yī)療機(jī)械”對(duì)于藥品的監(jiān)督管理作了細(xì)致的要求，并對(duì)ADR的相關(guān)工作作了明確的規(guī)定，例如Sec.355-1規(guī)定了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)緩解策略（REMS），Sec.355b明確了不良事件報(bào)告等。

1.1.1.2 《聯(lián)邦法典》（Code of Federal Regulations，CFR）[2]CFR是美國各種法律、法規(guī)的匯編，其中第21章“食品與藥品”的部分條款對(duì)ADR作了詳細(xì)的規(guī)定，例如 310.305部分介紹了關(guān)于未獲得新藥申請(qǐng)的已上市處方藥的ADR的記錄和報(bào)告，該部分明確了當(dāng)ADR發(fā)生時(shí)需要向FDA提交報(bào)告的類型，而對(duì)于1938年之前上市并獲得新藥申請(qǐng)的藥品不需要報(bào)告；314.80部分是關(guān)于上市后ADR的報(bào)告，該部分明確了獲得新藥申請(qǐng)的已上市藥品當(dāng)發(fā)生ADR時(shí)需要向FDA提交報(bào)告的類型；314.90部分是關(guān)于FDA對(duì)于批準(zhǔn)已上市新藥豁免的申請(qǐng)，并在314.50和314.81規(guī)定了豁免的要求；314.98部分是關(guān)于上市后報(bào)告，該部分明確了關(guān)于簡化新藥申請(qǐng)的藥品發(fā)生ADR后報(bào)告和記錄保存的要求。

1.1.1.3 《處方藥使用者費(fèi)用法案》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）[3]1992年美國頒布了PDUFA，并于2007年完成第4次修訂，該法案授權(quán)FDA向生產(chǎn)人用藥品和生物制品的企業(yè)收取一定的費(fèi)用。自從該法案獲得通過，加快了FDA審批新藥上市的速度。為了加強(qiáng)藥品上市后的監(jiān)管，2007年9月30日，總統(tǒng)簽署《食品藥品監(jiān)督管理局2007修正法案》（FDAAA），標(biāo)志其正式成為法律文件。在該法案的第9部分，首次提出“加強(qiáng)藥品上市后的安全監(jiān)管”，意味著FDA對(duì)于藥品上市后的風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估獲得了法律地位。

1.1.2 指南性文件 美國的指南性文件不具有法律的強(qiáng)制性，它只是代表了FDA對(duì)于目前監(jiān)管方面存在的問題所采取的措施，僅作為參考的意見。因此，美國指南性的文件具有針對(duì)性強(qiáng)、更新速度快的特點(diǎn)。

2001年3月，F(xiàn)DA頒布了“人用藥品和生物制品（包括疫苗）上市后安全報(bào)告”[4]的指南，該指南內(nèi)容包括12部分，對(duì)于ADR的報(bào)告主體、報(bào)告內(nèi)容、報(bào)告的種類、特殊報(bào)告情況以及如何提交報(bào)告等內(nèi)容都作了明確的規(guī)定。2005年3月，F(xiàn)DA發(fā)布了關(guān)于藥品風(fēng)險(xiǎn)管理方面的3個(gè)指南：《上市前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估》、《風(fēng)險(xiǎn)最小化執(zhí)行方案的制定與應(yīng)用》、《藥物警戒規(guī)范與藥物流行病學(xué)評(píng)估》。2009年10月1日，美國頒布了《關(guān)于推薦REMS，REMS評(píng)估以及推薦REMS的修改的格式和內(nèi)容》的指南，旨在為藥品生產(chǎn)企業(yè)提供以下指導(dǎo)：①推薦REMS的格式和內(nèi)容；②評(píng)估的內(nèi)容以及已批準(zhǔn)REMS建議修改的內(nèi)容；③REMS文件中標(biāo)識(shí)符號(hào)的使用；④如何與FDA就REMS進(jìn)行交流。2011年2月16日，美國又頒布了《使用電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫開展和報(bào)告藥物流行病學(xué)安全研究的良好實(shí)踐》的指南，該指南包括指導(dǎo)藥物流行病學(xué)安全研究的設(shè)計(jì)、分析和結(jié)果，以優(yōu)化FDA對(duì)該類研究的審評(píng)方案和最終報(bào)告。該指南主要為藥品生產(chǎn)企業(yè)和FDA的工作人員提供以下指導(dǎo)：①當(dāng)藥品生產(chǎn)企業(yè)向FDA提交藥物流行病安全研究的方案和最終報(bào)告時(shí)，該指南能夠?yàn)槠髽I(yè)提供全程的指導(dǎo)以保證企業(yè)能夠提交足夠的信息通過審評(píng)；②為FDA審評(píng)人員提供一個(gè)審查和分析這類研究報(bào)告的框架；③為FDA提供這類研究實(shí)施過程中的全面指導(dǎo)。此外，F(xiàn)DA還頒布了《藥品安全信息——FDA與公眾的溝通》指南，對(duì)FDA如何向公眾傳遞藥品安全信息進(jìn)行了說明。

1.2 組織體系

FDA是美國從事藥品管理的最高執(zhí)法機(jī)關(guān)。在美國，負(fù)責(zé)藥品上市后安全的主要部門是藥品審評(píng)研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）和生物制品審評(píng)研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）。

1.2.1 CDER[5]CDER作為FDA的一部分，負(fù)責(zé)管理非處方藥和處方藥（包括生物制藥和仿制藥），通過確保藥品的安全性和有效性來改善美國公眾的生命健康。CDER由8個(gè)主要辦公室組成，其中與ADR工作相關(guān)的辦公室有中心主任辦公室、執(zhí)行辦公室、醫(yī)療政策辦公室、新藥辦公室以及監(jiān)測(cè)與流行病學(xué)辦公室，各辦公室具體職責(zé)見表1。其中，監(jiān)測(cè)與流行病學(xué)辦公室承擔(dān)了絕大部分的藥品上市后監(jiān)測(cè)工作，具體的部門設(shè)置及職責(zé)見表2。

表1 與ADR工作相關(guān)的辦公室及其職責(zé)

表2 監(jiān)測(cè)與流行病學(xué)辦公室各部門職責(zé)

1.2.2 CBER CBER是FDA的一個(gè)中心，也是美國衛(wèi)生人類服務(wù)部（HHS）的政府部門機(jī)構(gòu)。它的職責(zé)是在適用的聯(lián)邦法律下通過管理生物制品及其相關(guān)產(chǎn)品包括血液、疫苗、過敏原制劑、組織、細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品，來保護(hù)和提高公眾健康。

1.2.3 藥品安全監(jiān)督委員會(huì)（Drug Safety Oversight Board，DSB）[6]DSB創(chuàng)建于2005年，并在2007年FDA修正案中得到規(guī)定。DSB由FDA的2個(gè)中心和8個(gè)其他的聯(lián)邦政府機(jī)構(gòu)組成。這些機(jī)構(gòu)包括衛(wèi)生保健研究和質(zhì)量局（AHRQ）、疾病控制和預(yù)防中心（CDC）、醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）、國防部（DOD）、衛(wèi)生資源和服務(wù)管理局（HRSA）、印度衛(wèi)生服務(wù)（IHS）、美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）、退伍軍人事務(wù)部（VA）。DSB的一個(gè)重要作用就是幫助FDA評(píng)估他們的安全決策對(duì)于醫(yī)療保健系統(tǒng)以及聯(lián)邦伙伴的影響。委員會(huì)由于其具有聯(lián)邦醫(yī)療保健組織廣泛的代表性，能夠就一些重要的和經(jīng)常出現(xiàn)的藥品安全問題提供一些寶貴的意見，也可以使FDA能夠獲得有關(guān)藥品安全問題的其他觀點(diǎn)。DSB每月召開一次會(huì)議，舉行論壇討論如何處理潛在的藥品安全問題。

1.3 技術(shù)體系

1.3.1 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（Adverse Event Reporting System，AERS） AERS是一個(gè)旨在支持 FDA對(duì)藥品和生物制品上市后監(jiān)測(cè)計(jì)劃的數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫包含了FDA收集到的所有不良事件信息和用藥錯(cuò)誤信息。AERS的信息結(jié)構(gòu)依據(jù)的是國際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）E2B發(fā)布的國際安全報(bào)告指南，信息編碼依據(jù)的是醫(yī)學(xué)詞典監(jiān)管活動(dòng)術(shù)語集中的條款。

目前美國有2個(gè)AERS：一個(gè)是針對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)的強(qiáng)制報(bào)告系統(tǒng)；一個(gè)是針對(duì)于醫(yī)療專業(yè)人員和消費(fèi)者的MedWatch系統(tǒng)。在美國，醫(yī)療專業(yè)人員和消費(fèi)者報(bào)告不良事件和用藥錯(cuò)誤是自愿的，因此MedWatch系統(tǒng)是一個(gè)自愿報(bào)告系統(tǒng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國90%以上的不良事件報(bào)告都來自于藥品生產(chǎn)企業(yè)。醫(yī)療專業(yè)人員和消費(fèi)者報(bào)告時(shí)，既可以直接報(bào)告給FDA，也可以報(bào)告給藥品生產(chǎn)企業(yè)，但是如果企業(yè)收到報(bào)告，就必須按照規(guī)定的要求提交給FDA。最后由FDA將直接和間接收到的報(bào)告統(tǒng)一錄入到AERS。美國不良事件的報(bào)告主要有3種形式：網(wǎng)上報(bào)告、紙質(zhì)報(bào)告和電話報(bào)告。

AERS對(duì)于FDA來說是一個(gè)有用的工具，利用該工具可以發(fā)現(xiàn)一個(gè)已上市藥品存在的新的安全問題或是評(píng)價(jià)一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)遵守報(bào)告管理及其對(duì)外界信息需求的反應(yīng)情況。當(dāng)一個(gè)藥品獲得FDA的批準(zhǔn)后，CDER和CBER的臨床審評(píng)專家就會(huì)對(duì)AERS中的報(bào)告進(jìn)行評(píng)估以監(jiān)測(cè)藥品的安全性。一旦發(fā)現(xiàn)潛在的安全問題，就會(huì)進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估。根據(jù)藥品安全問題的評(píng)估情況，F(xiàn)DA就會(huì)采取一些措施提高藥品的安全性，保護(hù)公眾健康，例如更新藥品標(biāo)簽信息，限制藥品使用，將最新的安全信息與公眾交流，或者罕見情況下召回藥品。

1.3.2 “警戒倡議”（Sentinel Initiative）[7]2007年秋天，美國國會(huì)通過了FDAAA，授權(quán)FDA建立一個(gè)主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)以監(jiān)測(cè)藥品和使用來自健康信息持有者的電子數(shù)據(jù)?！熬涑h”就是對(duì)該授權(quán)所作出的回應(yīng)?！熬涑h”的公布通過了FDAAA，并于 2007年 9月成為法律。2008年5月，HHS和FDA宣布推出FDA“警戒倡議”。該項(xiàng)目旨在開發(fā)和運(yùn)行一個(gè)警戒系統(tǒng)，該系統(tǒng)對(duì)于現(xiàn)在所使用的追蹤管轄藥品的AERS將是一個(gè)補(bǔ)充。它使得FDA能夠積極查詢多個(gè)醫(yī)療數(shù)據(jù)持有者（如電子健康檔案系統(tǒng)，管理和保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)庫），快速安全地評(píng)估醫(yī)療產(chǎn)品可能存在的安全問題，大大提高安全監(jiān)管能力。目前，F(xiàn)DA建立警戒系統(tǒng)的試點(diǎn)方案包括：小警戒試點(diǎn)（Mini-Sentinel pilot）和聯(lián)邦伙伴合作（Federal Partners’Collaboration，F(xiàn)PC）。

1.3.2.1 小警戒試點(diǎn) 它能夠使FDA查詢約60萬患者持有的私人電子醫(yī)療數(shù)據(jù)（包括行政索賠和臨床數(shù)據(jù)）。2009年，哈佛Pilgrim保健中心經(jīng)FDA授 權(quán) 建 立 了 Mini-Sentinel Coordinating Center（MSCC），即警戒系統(tǒng)的縮小版。該系統(tǒng)使得FDA能夠?qū)Ω鞣N科學(xué)方法和新的措施進(jìn)行試驗(yàn)，以建立警戒系統(tǒng)。MSCC的運(yùn)行過程見圖1。

圖1 MSCC安全問題評(píng)估過程

1.3.2.2 聯(lián)邦伙伴合作 該試點(diǎn)包括醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心、退伍軍人服務(wù)部以及國防部,它使FDA能夠查詢聯(lián)邦電子醫(yī)療數(shù)據(jù)，包括來自電子健康檔案系統(tǒng)的行政索賠數(shù)據(jù)。與小警戒試點(diǎn)不同的是，它不使用通用的數(shù)據(jù)模型，而是簽訂一個(gè)共同的主動(dòng)監(jiān)測(cè)協(xié)議，每個(gè)數(shù)據(jù)伙伴遵守協(xié)議用分析編碼運(yùn)行自己的數(shù)據(jù)庫。

2 啟示

2.1 完善法律法規(guī)體系，保障ADR工作各個(gè)環(huán)節(jié)的有效運(yùn)行

完善的法律法規(guī)體系是ADR工作順利開展的重要保障。未來我國法律法規(guī)體系的完善可從以下幾個(gè)方面進(jìn)行：①提高ADR監(jiān)測(cè)工作的法律地位，確保ADR監(jiān)測(cè)工作開展的強(qiáng)制性。目前，《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》可全面管理ADR監(jiān)測(cè)，然而這只是一個(gè)部門規(guī)章，法律地位偏低。建議在《藥品管理法》中明確ADR的法律地位。②完善現(xiàn)有的法律規(guī)章，明確ADR報(bào)告主體的職責(zé)和法律責(zé)任，細(xì)化ADR的獎(jiǎng)罰政策，提高ADR報(bào)告的積極性。③為ADR報(bào)告主體制定各種標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和各項(xiàng)技術(shù)規(guī)范，形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)ADR工作的開展，保證ADR監(jiān)測(cè)工作的質(zhì)量和規(guī)范性。④制定有關(guān)ADR信息公開交流方面的規(guī)范性文件，規(guī)范ADR傳播行為，確保信息及時(shí)有效的傳播，維護(hù)公眾健康。

2.2 進(jìn)一步完善ADR組織機(jī)構(gòu)體系

完善的組織機(jī)構(gòu)體系是ADR工作有序發(fā)展的基礎(chǔ)，鑒于實(shí)際情況，我國仍保持ADR監(jiān)測(cè)工作分級(jí)管理的模式。建議：①完善市縣級(jí)ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)的建設(shè)，建立起廣泛的ADR監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，確保ADR信息的全面收集。②統(tǒng)一全國省級(jí)ADR監(jiān)測(cè)中心的建設(shè)模式，結(jié)束建設(shè)模式多樣化的局面，保證全國ADR監(jiān)測(cè)工作規(guī)范化。③進(jìn)一步擴(kuò)大和細(xì)化ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)的工作部門，分工細(xì)致，進(jìn)一步明確各部門的職責(zé)，提高工作質(zhì)量。④擴(kuò)大工作人員數(shù)量，做到各項(xiàng)工作均有專人負(fù)責(zé)，保證各項(xiàng)工作的有效運(yùn)行。⑤充分發(fā)揮專家咨詢委員會(huì)的作用，明確職責(zé)和制定工作章程，實(shí)行規(guī)范化管理。

2.3 進(jìn)一步完善信息系統(tǒng)

信息系統(tǒng)的應(yīng)用給ADR監(jiān)測(cè)工作提供了有力的技術(shù)支持，提高了工作效率。目前，隨著藥品安全問題的不斷出現(xiàn)，我國的信息系統(tǒng)仍需改善：①開發(fā)消費(fèi)者報(bào)告系統(tǒng)。與醫(yī)療專業(yè)人員相比，消費(fèi)者專業(yè)知識(shí)缺乏，使用網(wǎng)上報(bào)告系統(tǒng)存在困難，建議開發(fā)適用于消費(fèi)者的報(bào)告系統(tǒng)，報(bào)告系統(tǒng)應(yīng)附有填寫指南，指導(dǎo)消費(fèi)者填寫報(bào)告，提高ADR報(bào)告率。②提高系統(tǒng)的規(guī)范化。采用全球通用標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)信息系統(tǒng)進(jìn)行一些標(biāo)準(zhǔn)化的設(shè)置，例如上一項(xiàng)若填寫不規(guī)范，將不能進(jìn)行下一項(xiàng)的填寫，提高ADR報(bào)告的規(guī)范性，不僅有利于提高工作人員的工作效率，也有利于國際間ADR信息的交流。③擴(kuò)大信息系統(tǒng)的承載量。目前藥物警戒是藥品安全監(jiān)管工作發(fā)展的國際化趨勢(shì)，僅僅收集ADR信息已不能滿足發(fā)展的需要，因此信息系統(tǒng)在保證滿足ADR監(jiān)測(cè)工作的基礎(chǔ)上，可擴(kuò)大信息收集范圍，例如添加用藥錯(cuò)誤等信息。④加強(qiáng)與國內(nèi)外其他數(shù)據(jù)庫的連接，增加ADR信息來源，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的共享，促進(jìn)國際間的合作與交流，共同維護(hù)公眾健康。

2.4 重視ADR信息的傳播與交流

目前我國向公眾傳達(dá)ADR信息的途徑主要是通過發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，交流形式比較單一，應(yīng)用性不強(qiáng)。為增加公眾對(duì)ADR信息的可及性，可利用一些常用的傳播媒介，如監(jiān)管部門與電視、廣播等媒體合作，制作有關(guān)藥品安全（包括 ADR）的欄目，根據(jù)實(shí)際情況，可以每周 1次的頻率進(jìn)行播放；或?yàn)榱烁皶r(shí)有效地傳達(dá)ADR信息，藥監(jiān)部門可與當(dāng)?shù)劁N售較好的報(bào)紙單位合作，刊登ADR信息等。此外，對(duì)于ADR信息的傳播，應(yīng)制定相關(guān)的行為規(guī)范，確保信息的真實(shí)、可靠、合法。

[1] FDA.Federal Food，Drug，and Cosmetic Act[EB/OL].（2011-5-12）[2012-6-13].http：//www.fda.gov/RegulatoryInformation/Legislation/FederalFoodDrugandCosmeticActFDCAct/default.htm.

[2] FDA.Federal Regulations[EB/OL].（2009-7-27）[2012-6-13]. http：//www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProducts andTobacco/CDER/ucm169544.htm.

[3] FDA.Prescription Drug User Fee Act[EB/OL].（2012-5-30）[2012-6-13].http：//www.fda.gov/ForIndustry/UserFees/PrescriptionDrugUserFee/default.htm.

[4] FDA.Center For Drug Evaluation and Research List of Guidance Documents[EB/OL].（2012-4-6）[2012-6-13].http：//www.fda. gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/UCM079645.pdf.

[5]FDA.CDEROfficesandDivisions[EB/OL].（2012-3-21）[2012-6-13]. http：//www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedical ProductsandTobacco/CDER/ucm075128.htm.

[6] FDA.Drug Safety Oversight Board[EB/OL].（2010-12-22）[2012-6-13].http：//www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedical ProductsandTobacco/CDER/ucm082129.htm.

[7] FDA.The Sentinel Initiative[R].U.S.Food and Drug Administration，2010.

A Brief Introduction of the ADR Supervision System of FDA and Its Enlightenment to China

Liu Hua，Yang Shimin，F(xiàn)eng Bianling（Pharmacy Department of Medical College of Xi’an Jiaotong University，Shanxi Xi’an 710061，China）

This paper introduced the status quo of the ADR monitoring system of FDA including laws and regulations，organizations and information system based on literature review so as to provide a reference for the ADR supervision in China.It was suggested that further efforts should be made in China to improve the law and regulation system，organization and information system so that the ADR monitoring level can be raised.

Adverse Drug Reaction；Monitoring System；Enlightenment

2012-06-20）

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.04.009

劉花，女，在讀碩士。研究方向：藥事管理。通訊作者E-mail：lxhzmei@163.com