張春華，劉繼明

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對失眠癥患者睡眠參數(shù)的影響①

張春華，劉繼明

目的觀察經(jīng)顱磁刺激治療儀治療失眠癥患者的臨床療效。方法選擇20例健康者作為正常組，將60例睡眠障礙患者分為安定藥物組和經(jīng)顱磁刺激組，各30例。安定藥物組采用常規(guī)藥物治療，每晚口服安定5 mg，經(jīng)顱磁刺激組行經(jīng)顱磁刺激治療，均治療14 d，經(jīng)多導(dǎo)睡眠檢測儀檢測治療前后兩組患者睡眠進程和睡眠結(jié)構(gòu)的變化。正常組不接受任何治療，僅在選中入組時做1次多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，比較兩組療效。結(jié)果治療后兩組患者的睡眠時間、睡眠潛伏期、覺醒時間、睡眠效率等較治療前均改善(P＜0.05)，治療后經(jīng)顱磁刺激組與安定藥物組相比，深睡眠時間增加，睡眠結(jié)構(gòu)趨于正常。結(jié)論經(jīng)顱磁刺激治療儀治療睡眠障礙有明顯療效。

睡眠障礙；經(jīng)顱磁刺激；睡眠結(jié)構(gòu)

[本文著錄格式]張春華，劉繼明.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對失眠癥患者睡眠參數(shù)的影響[J].中國康復(fù)理論與實踐,2013,19(6): 568-571.

失眠[1]是主觀感覺睡眠不足，進入睡眠和維持睡眠異常，是一種持續(xù)相當(dāng)長時間的睡眠質(zhì)或量令人不滿意的狀態(tài)。它可能是除疼痛以外最常見的臨床癥狀，在女性和老年人中更為多見。藥物治療雖然近期療效比較好，但停藥后易復(fù)發(fā)，且毒副作用大，長期服用容易產(chǎn)生耐受性、成癮性及戒斷性反應(yīng)等。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一種無痛、無創(chuàng)傷的新興治療和研究技術(shù)，

目前已廣泛應(yīng)用于臨床研究和基礎(chǔ)研究中。它的作用原理是利用一定的時變磁場在特定腦區(qū)產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而影響大腦皮層局部神經(jīng)元的生物電活動，由此產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。本課題旨在研究rTMS對失眠患者睡眠參數(shù)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2012年6月本院收治的睡眠障礙患者60例，均符合中國精神疾病分類方案與診斷標準第三版修訂版(CCMD-3)[2]中有關(guān)原發(fā)性失眠癥的診斷標準：①以睡眠障礙為幾乎唯一的癥狀，其他癥狀均繼發(fā)于失眠，包括難以入睡、睡眠不深、易醒、多夢、早醒、醒后不易再睡、醒后感不適、疲乏或白天困倦；②上述睡眠障礙每周至少發(fā)生3次，并持續(xù)1個月以上；③失眠引起顯著的苦惱，或精神活動效率下降，或妨礙社會功能；④不是任何一種軀體疾病或心理障礙癥狀的一部分。納入標準：治療前1周及治療期間未服用抗抑郁藥，征得患者和監(jiān)護人的知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：①伴有嚴重軀體疾??；②既往有腦部手術(shù)史及癲癇病史；③有器質(zhì)性腦部病變；④裝有心臟起搏器及耳內(nèi)助聽器；⑤伴有精神病性癥狀以及孕婦。將其分為rTMS組和安定藥物組。同時選擇健康查體正常者(無失眠病史)共20例作為正常組。

三組在性別、年齡、婚姻情況、教育程度等方面無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 三組一般資料比較

1.2 治療方法

正常組不采取任何治療措施。

安定藥物組采用常規(guī)治療，每晚睡前0.5 h服用安定5 mg，14 d為1個療程。

rTMS組進行TMS治療。采用丹麥產(chǎn)Magpro-100磁刺激器，圓形線圈，直徑12 cm，最大刺激強度為2.0 T，刺激頻率為0.5 Hz，以閾上30%的強度刺激雙側(cè)額、頂區(qū)，每部位30次，每日治療l次，共治療14 d。入組患者均在治療前后給予多導(dǎo)睡眠監(jiān)測。

1.3 多導(dǎo)睡眠檢測

所有患者在治療前1 d及治療結(jié)束后1 d分別進行多導(dǎo)睡眠檢測。全部受試者均在睡眠實驗室適應(yīng)1～2夜，以適應(yīng)環(huán)境后第2或第3夜行多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography,PSG)檢查[3-4]，一般自22時至次日6時。記錄采用美國偉康公司生產(chǎn)的Alice4多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀。腦電圖(electroencephalogram,EEG)導(dǎo)聯(lián)采用C4/A1、C3/A2、O1/A2、O2/A1(按國際通用的10%～20%電極放置系統(tǒng))。肌電圖(electromyologram,EMG)有2個導(dǎo)聯(lián)，于下頜中線旁開各1.5 cm處相連，記錄頜肌的肌電活動，下頜肌電的顯著減弱是判斷快速眼球運動睡眠(rapid eye movement sleep,REMS)的重要標準之一。眼電圖(electrooculogram,EOG)有2個導(dǎo)聯(lián)記錄，一側(cè)EOG電極應(yīng)安置在右眼外眥向外、向上1 cm處，其參考電極可放置于乳突或耳垂；另一個電極安置在左眼外眥向下、向外1 cm處，其參考電極放置于對側(cè)乳突或耳垂。各電極安放時應(yīng)先用導(dǎo)電膏固定后再應(yīng)用3 M紙膠布固定，以保證電極全夜接觸良好。技術(shù)參數(shù)：肌電為濾波關(guān)閉，增益25 μV/cm。眼電、腦電均為濾波30 Hz，增益50 μV/cm。采用睡眠圖描記與分期國際標準[5]，此標準對睡眠圖描記方法和各睡眠期劃分及睡眠圖作了詳細規(guī)定與說明。

1.4 評測指標

PSG監(jiān)測的睡眠參數(shù)包括：①睡眠進程：總記錄時間(TIB)、睡眠潛伏期(SL)、覺醒時間(ATA)、覺醒次數(shù)(AT)、實際睡眠總時間(TST)、睡眠效率(SE)、快速眼球運動睡眠潛伏期(RL)；②睡眠結(jié)構(gòu)：睡眠第1期、第2期、第3期、第4期、REMS各占整個睡眠時間的百分比，即S1%、S2%、S3%和S4%(S3和S4屬于深睡眠，分析時將兩階段合為1個統(tǒng)計單位)，REMS%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

全部數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料均采用(±s)表示，組內(nèi)治療前后的比較采用配對t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間兩兩比較采用單因素方差分析。

2 結(jié)果

安定藥物組、rTMS組與正常組睡眠參數(shù)比較顯示，睡眠進程：TST、SL、ATA、AT、SE有顯著性差異(P＜0.05)。睡眠結(jié)構(gòu)(%)：S1、S3～S4、REMS有顯著性差異(P＜0.05)。

rTMS組治療前后睡眠參數(shù)比較顯示，睡眠進程：TST、SL、ATA、AT、SE有顯著性差異(P＜0.05)。睡眠結(jié)構(gòu)(%)：S1、S3～S4、REMS指標，有顯著性差異(P＜0.05)。

安定藥物組治療前后睡眠參數(shù)比較顯示，睡眠進程：TST、SL、ATA、AT、SE、RL有顯著性差異(P＜0.05)。睡眠結(jié)構(gòu)(%)：S1、S2、S3～S4、REMS有顯著性差異(P＜0.05)。

治療后rTMS組、安定藥物組比較，睡眠進程：TST、SL、ATA、AT、SE無顯著性差異(P＞0.05)，RL有顯著性差異(P＜0.05)。睡眠結(jié)構(gòu)(%)：S2、S3～S4、REMS有顯著性差異(P＜0.05)。見表2。

表2 三組各睡眠參數(shù)比較

3 討論

國內(nèi)外學(xué)者在磁刺激影響神經(jīng)系統(tǒng)和腦電活動的研究方面形成了初步理論，已有研究者將外界的脈沖磁場耦合入腦，在腦內(nèi)形成感生電流，達到促進睡眠的作用[6]。

rTMS是一種安全、無創(chuàng)傷、無疼痛的新型認知神經(jīng)科學(xué)技術(shù)，它利用時變磁場使大腦皮層產(chǎn)生感應(yīng)電流，通過改變大腦皮層神經(jīng)細胞的動作電位而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)組織的電活動，進而對刺激區(qū)域及相關(guān)區(qū)域產(chǎn)生影響，且所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)可持續(xù)到刺激停止后的一段時間。一般來說，高頻(＞5 Hz)rTMS對大腦皮層的興奮性具有促進作用，而低頻(≤1 Hz) rTMS則對大腦皮層的興奮性產(chǎn)生抑制?；谒苷{(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性而被廣泛地應(yīng)用于精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)的臨床診斷與治療[7-8]。

實驗證明，人和動物大腦處于不同睡眠狀態(tài)時，腦中神經(jīng)元的放電方式不同，細胞的兩種放電方式之間的轉(zhuǎn)換可能由來自腦干上行的5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NA)、乙酰膽堿(ACh)能系統(tǒng)和來自基底前腦下行的ACh能神經(jīng)纖維和來自下丘腦的組胺(HA)能系統(tǒng)的相互狀態(tài)決定。由于低頻(≤1 Hz)rTMS能夠抑制大腦皮層的興奮性[7-8]，可促進5-HT和γ-氨基丁酸(GABA)的釋放[9]，而5-HT是引起睡眠的重要神經(jīng)遞質(zhì)[10]，GABA又是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)[11]。磁場暴露也能影響松果體褪黑激素的合成和分泌，同時調(diào)節(jié)5-HT、NA和ACh的濃度，對維持機體正常睡眠覺醒周期和生理功能具有極為重要的調(diào)節(jié)作用[12]。

對正常人及失眠患者治療前后分別進行PSG檢測，發(fā)現(xiàn)失眠患者睡眠參數(shù)與正常人相比有許多不同。失眠患者治療前入睡困難，通常經(jīng)過30～90 min的時間進入S1期睡眠，與正常組相比較進入S1期睡眠的時間明顯延長。進入S1期睡眠后維持時間增多，伴有多次覺醒事件的發(fā)生，整夜覺醒事件的發(fā)生為5～25次。進入S2期睡眠后維持時間增多，可反復(fù)徘徊在S1期、S2期睡眠，這是導(dǎo)致失眠患者治療前睡眠結(jié)構(gòu)中S1期、S2期睡眠結(jié)構(gòu)比和覺醒次數(shù)明顯增多的主要原因。在第一個睡眠周期中也可有短暫的S3期、S4期睡眠，在以后的幾個睡眠周期中很少有S3期、S4期睡眠的出現(xiàn)，睡眠結(jié)構(gòu)中S1期、S2期睡眠結(jié)構(gòu)比和覺醒次數(shù)明顯增多，導(dǎo)致S3期、S4期和REMS結(jié)構(gòu)比相應(yīng)減少。總睡眠時間減少，睡眠周期次數(shù)減少，每一個睡眠周期的結(jié)構(gòu)不完整，有的患者只有S3期而沒有S4期睡眠；有的患者S3期、S4期睡眠缺失；有的患者在每個睡眠周期中都會頻繁出現(xiàn)REMS，以上各因素導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。

本研究發(fā)現(xiàn)，失眠患者服用安定藥物后，PSG顯示其睡眠腦電圖的改變明顯不同于正常的生理睡眠，首先是覺醒時的α波減少，低壓快波特別是θ波增多。其次是減少睡眠的潛伏期，還有使S1期縮短，卻使S2期時間延長，縮短S3和S4期，增加REMS潛伏期，縮短REMS，使REMS的周期數(shù)增加，總的結(jié)果是使非快速眼球運動(nonrapid eye movement,NREM)睡眠與REMS的周期數(shù)增加，總的睡眠時間增加，睡眠效率提高。

失眠患者經(jīng)TMS治療后，入睡時間在10～40 min，與治療前相比進入S1期睡眠的時間明顯縮短，進入S1期睡眠后維持時間減少，整夜覺醒事件的發(fā)生為3～10次。進入S1期睡眠后維持1～10 min后進入S2期睡眠，經(jīng)過10～20 min的S2期睡眠進入S3期、S4期睡眠，可持續(xù)30～50 min。睡眠結(jié)構(gòu)中S1期、S2期睡眠結(jié)構(gòu)比和覺醒次數(shù)明顯減少，致使S3期、S4期和REMS結(jié)構(gòu)比相應(yīng)明顯增多。與治療前相比進入S1期、S2期睡眠的時間明顯減少，S3期、S4期和REMS明顯增多，每一個睡眠周期的結(jié)構(gòu)亦相對趨于完整。

新近的研究表明，TMS能夠增加Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期睡眠慢波的波幅，從而增加睡眠深度，有助于機體恢復(fù)，同時對增加記憶有所幫助[13]。

在治療過程中，未見有癲癇發(fā)作和認知功能障礙，治療前后患者脈搏、血壓和心電圖無明顯變化，僅有3例患者出現(xiàn)輕微頭痛，均發(fā)生在治療的開始和刺激強度較高時，調(diào)整刺激強度，未經(jīng)特殊治療癥狀很快消失。

研究提示，TMS能縮短失眠癥患者的睡眠潛伏期，并增加深睡眠時間，可調(diào)整患者的睡眠結(jié)構(gòu)，提高患者的睡眠質(zhì)量。由于本研究樣本量較小，存在一定的局限性，同時在實施中發(fā)現(xiàn)對于如何保證對刺激腦區(qū)和刺激深度的精確定位尚無明顯標準，今后尚須進行大樣本的研究。

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Effects of Transcranial Magnetic Stimulation on Polysomnography in Patients with Insomnia

ZHANG Chun-hua,LIU Ji-ming.Department of Rehabilitation,Shandong Jiaotong Hospital,Jinan 250031,Shandong,China

ObjectiveTo explore the effect of transcranial magnetic stimulation(TMS)on polysomnography in patients with insomnia.Methods20 healthy volunteers and 60 patients with primary insomnia from the outpatient department were chosen.The insomnia patients were divided into 2 groups with 30 patients in each group,one group received TMS every day,the other group received benzodiazepine 5 mg every night,both groups were treated for 14 days.The healthy volunteer received no treatment.The effect was assessed with polysomnography before and after treatment.20 healthy volunteers were as the normal group and they were assessed by polysomnography only when they were collected.ResultsTMS and benzodiazepine have the same effect on sleep latency,sleep time,awakening time and sleep efficiency.And TMS may increase S3～S4 and rapid eye movement sleep.ConclusionTMS has better effect than benzodiazepine in the treatment of sleep disorder.

sleep disorder;transcranial magnetic stimulation;sleep structure

R749.7

A

1006-9771(2013)06-0568-04

2012-12-18

2013-01-08)

山東省交通醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，山東濟南市250031。作者簡介：張春華(1979-)，女，漢族，山東新泰市人，在職博士，主治醫(yī)師，主要研究方向：脊髓損傷、腦血管變運動功能的康復(fù)。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.06.019