王建，曾紅霞，陳悅

(1.浙江工業(yè)大學(xué)，杭州 310014；2.浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院，杭州 310004)

羅紅霉素晶型分析及與溶解速率、溶出度的關(guān)系

王建1,2，曾紅霞1，陳悅2*

(1.浙江工業(yè)大學(xué)，杭州 310014；2.浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院，杭州 310004)

目的 對(duì)羅紅霉素的晶型進(jìn)行分析，并探討不同晶型對(duì)羅紅霉素溶解速率、溶出度的影響。方法 晶型分析采用X射線粉末衍射法和紅外光譜法，溶解速率和溶出度測(cè)定采用轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1。結(jié)果 3種羅紅霉素的結(jié)晶為3種不同的晶型，不同晶型的羅紅霉素溶解速率和溶出度有一定差異。結(jié)論 為羅紅霉素用藥的有效性提供了科學(xué)依據(jù)。

羅紅霉素；晶型；溶解速率；溶出度；X射線粉末衍射法；紅外光譜法

藥物晶型是影響藥品溶解、溶出和吸收的重要因素[1-3]，因此選擇羅紅霉素晶型分析及與溶解速率、膠囊溶出度的關(guān)系開展探索性研究。羅紅霉素結(jié)晶工藝中，重結(jié)晶溶劑有甲醇、丙酮。按中國(guó)藥典2010年版起草紅外光譜測(cè)定時(shí)，發(fā)現(xiàn)上?，F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司和天津太平洋制藥有限公司的樣品與主流產(chǎn)品的晶型不一致。本次國(guó)評(píng)用X射線粉末衍射法和紅外光譜法，分析并比較羅紅霉素3種結(jié)晶，并探討不同晶型對(duì)羅紅霉素原料藥溶解速率、膠囊溶出度的影響[4-8],為確保羅紅霉素有效用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 儀器與試藥

X’Pert PRO型X射線衍射儀[XRD，荷蘭PANalytical(帕納科)公司]；Tensor 27 傅立葉紅外光譜儀(德國(guó)Bruker光譜儀器公司)；天津大學(xué)ZRS智能型藥物溶出儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)；羅紅霉素溶解速率測(cè)定用100目轉(zhuǎn)藍(lán)(自制)。

樣品來源：浙江震元制藥有限公司，羅紅霉素(甲醇結(jié)晶)，批號(hào)：12041641；上?，F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司，羅紅霉素(甲醇結(jié)晶)，批號(hào)：120315；上?，F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司，羅紅霉素(丙酮結(jié)晶)，批號(hào)：111205。按上海現(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司羅紅霉素膠囊處方，制備羅紅霉素膠囊。羅紅霉素對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：130557-201103，純度：74.7%)。

2 方法與結(jié)果

2.1 3種羅紅霉素結(jié)晶X射線粉末衍射法和紅外光譜法研究

2.1.1 3種羅紅霉素結(jié)晶紅外光譜圖測(cè)定 取浙江震元制藥有限公司生產(chǎn)的羅紅霉素(甲醇結(jié)晶)、上?，F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的羅紅霉素(甲醇結(jié)晶)和提供的非生產(chǎn)工藝羅紅霉素(丙酮結(jié)晶)，測(cè)定紅外光譜圖，結(jié)果顯示同為甲醇結(jié)晶但工藝有差別的兩家公司生產(chǎn)的羅紅霉素，在3 500 cm-1位置紅外光譜圖有差異，提示為2種不同的晶型，結(jié)果見圖1。

圖1 羅紅霉素3種結(jié)晶紅外光譜圖A-上?，F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的羅紅霉素(甲醇結(jié)晶)；B-浙江震元制藥有限公司生產(chǎn)的羅紅霉素(甲醇結(jié)晶)；C-上?，F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司提供的羅紅霉素(丙酮結(jié)晶)Fig 1 Roxithromycin infrared spectra of 3 kinds of crystallization A-roxithromycin made by Shanghai Modern Hasen(Shangqiu) Pharmaceutical Company Limited through methanol; B-roxithromycin made by Zhejiang Zhenyuan Pharmaceutical Corporation through methanol; C-roxithromycin made by Shanghai Modern Hasen(Shangqiu) Pharmaceutical Company Limited through acetone

2.1.2 3種羅紅霉素結(jié)晶X射線粉末衍射法測(cè)定取浙江震元制藥有限公司生產(chǎn)的羅紅霉素(甲醇結(jié)晶)、上?，F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的羅紅霉素(甲醇結(jié)晶)和提供的非生產(chǎn)工藝羅紅霉素(丙酮結(jié)晶)，用X射線粉末衍射法測(cè)定。X射線源為Cu靶Kα射線(λ=0.154 056 nm)，電壓40 kV，電流40 mA，測(cè)得結(jié)果顯示3個(gè)結(jié)晶的X射線粉末衍射圖均不相同，為3種不同的晶型，甲醇結(jié)晶的羅紅霉素與丙酮結(jié)晶的羅紅霉素差異較大，同為甲醇結(jié)晶但工藝有差別的上?，F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司和浙江震元制藥有限公司生產(chǎn)的羅紅霉素，X射線粉末衍射圖也有差異，說明為2種不同的晶型。制劑制備工藝涉及碾磨可能會(huì)導(dǎo)致藥物晶型變化，所以測(cè)定了制劑過程中經(jīng)過碾磨的羅紅霉素X射線衍射圖(圖2D)，以考察制劑工藝是否引起晶型改變，結(jié)果顯示圖2(A)和圖2(D)的X射線衍射圖基本一致，說明此制劑工藝沒有引起晶型改變。結(jié)果見圖2。

圖2 羅紅霉素3種結(jié)晶X射線粉末衍射圖A-上?，F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的羅紅霉素(甲醇結(jié)晶)；B-浙江震元制藥有限公司生產(chǎn)的羅紅霉素(甲醇結(jié)晶)；C-上?，F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司提供的羅紅霉素(丙酮結(jié)晶)；D-上?，F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)羅紅霉素(甲醇結(jié)晶，經(jīng)過制劑過程中碾磨)Fig 2 Roxithromycin X ray powder diffraction pattern of 3 kinds of crystal A-roxithromycin made by Shanghai Modern Hasen(Shangqiu) Pharmaceutical Company Limited through methanol; B-roxithromycin made by Zhejiang Zhenyuan Pharmaceutical Corporation through methanol; C-roxithromycin made by Shanghai Modern Hasen(Shangqiu) Pharmaceutical Company Limited through acetone; D-roxithromycin made by Shanghai Modern Hasen (Shangqiu) Pharmaceutical Company Limited through methanol and milling

2.2 3種晶型羅紅霉素原料藥溶解速率和相應(yīng)的膠囊溶出度測(cè)定

2.2.1 原料藥溶解速率和膠囊溶出度測(cè)定方法[4-8]

按中國(guó)藥典2010年版二部羅紅霉素膠囊溶出度檢查第一法測(cè)定，羅紅霉素原料藥溶解速率測(cè)定用100目轉(zhuǎn)籃(自制)。

色譜條件：色譜柱：島津 ShimVP-ODS (4.6 mm×250 mm，5 μm)柱；流動(dòng)相：0.067 mol·L-1磷酸二氫銨(用三乙胺調(diào)節(jié)pH至6.5)-乙腈(65∶35)；流速：1.0 mL·min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)為：210 nm；進(jìn)樣量：20 μL。

2.2.2 原料藥溶解速率和膠囊溶出度測(cè)定 取3種晶型羅紅霉素原料藥及相應(yīng)制得的膠囊劑，原料藥測(cè)定溶解速率，膠囊測(cè)定溶出度。照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第一法)，以醋酸鹽緩沖液(pH 5.5)為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1，依法操作，在5，10，20，30，45 min時(shí)，分別取溶液5 mL，濾過，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充上述溶劑5 mL。另取羅紅霉素對(duì)照品適量，精密稱定，用上述溶出介質(zhì)溶解并稀釋制成每1 mL中含0.16 mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。按“2.2.1”色譜條件，精密量取上述2種溶液各20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每粒的溶出量。HPLC的色譜圖見圖3，溶出度結(jié)果見圖4～5。

圖3 樣品和對(duì)照品HPLC色譜圖A-樣品；B-對(duì)照品；1-羅紅霉素Fig 3 Chromatograms of roxithromycin sample and reference substance A-sample; B-reference; 1-Roxithromycin

圖4 羅紅霉素原料藥溶解速率曲線Fig 4 The dissolution rate curve of roxithromycin

圖5 羅紅霉素膠囊溶出曲線Fig 5 The dissolution curve of roxithromycin capsule

3 討論

本實(shí)驗(yàn)用X射線粉末衍射法和紅外光譜法，分析并比較了羅紅霉素的3種結(jié)晶，圖1和圖2顯示3個(gè)結(jié)晶的X射線粉末衍射圖均不相同，為3種不同的晶型。

從圖4～5可知，丙酮結(jié)晶的羅紅霉素溶出慢，溶出度較差；甲醇結(jié)晶的二種晶型溶出快、溶出度好，溶出度均在90%以上。提示不同晶型的羅紅霉素溶出度有一定差異。

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Relationship of Roxithromycin Crystal Types, Dissolution Rates and Dissolution

WANG Jian1,2, ZENG Hongxia1, CHEN Yue2*
(1.Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China; 2.Zhejiang Institute for Food and Drug Control, Hangzhou 310004, China)

OBJECTIVE To study the crystal types of roxithromycin, and the relationship of roxithromycin crystal types and its dissolution rate and dissolution. METHODS X-ray powder diffraction and infrared spectroscopy were used in the analysis of crystal types. The dissolutive apparatus was used with 100 r·min-1. RESULTS The result showed that three crystalsof roxithromycin were different crystal types, and the dissolution rates and dissolutions of different crystal types had some differences. CONCLUSION The study provids a scientific basis for the effectiveness of roxithromycin.

roxithromycin; crystal type; dissolution rate; dissolution; X-ray powder diffraction; infrared spectroscopy

R994.11

B

1007-7693(2013)10-1094-04

2013-03-01

2012年國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)項(xiàng)目

王建，男，博士，主任藥師，博導(dǎo) Tel: (0571)86459458 E-mail: wangjianhw2000@aliyun.com*

陳悅，男，主任藥師 Tel: (0571)86459427 E-mail: 13868057010@163.com