王國強，李新華，貫國京，王 昕，曹春蕊

（1.河北省玉田縣醫(yī)院感染疾病科，河北玉田 064100；2.河北省石家莊市第五醫(yī)院肝病七科，河北石家莊 050051）

·論 著·

血清谷氨酸脫羧酶抗體對干擾素治療慢性丙型肝炎療效的影響

王國強1，李新華1，貫國京1，王 昕1，曹春蕊2

（1.河北省玉田縣醫(yī)院感染疾病科，河北玉田 064100；2.河北省石家莊市第五醫(yī)院肝病七科，河北石家莊 050051）

目的探討慢性丙型肝炎患者體內(nèi)血清谷氨酸脫羧酶抗體水平對干擾素治療丙型肝炎療效的影響。方法選擇2007—2011年收治的慢性丙型肝炎患者66例，按照血清谷氨酸脫羧酶抗體水平分為2組，A組34例，B組32例，均給予α-干擾素治療，療程為48周，治療后對2組患者肝功能、丙型肝炎病毒轉陰率、活性T淋巴細胞水平以及干擾素應答率進行比較。結果B組患者治療后丙型肝炎病毒轉陰率為84.4％，持久病毒學應答率為59.4％，均顯著好于A組（P＜0.05），且治療后B組在肝功能、T淋巴細胞水平變化也顯著好于A組（P＜0.05）。結論慢性丙型肝炎患者體內(nèi)血清谷氨酸脫羧酶抗體水平是糖耐量和免疫機制受到損害的體現(xiàn)，可影響干擾素的作用機制，降低其治療丙型肝炎的臨床效果。

肝炎，丙型；干擾素α；治療結果

丙型肝炎是一種由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起的以肝臟損害為主的一種全身性傳染病，我國HCV感染率為2.5％～4.6％，其中約80％患者轉變?yōu)槁裕?0％～20％慢性丙型肝炎發(fā)展為肝硬化［1］。目前認為抗病毒治療是丙型肝炎治療中最重要的環(huán)節(jié)，而宿主免疫狀態(tài)在慢性丙型肝炎所致肝損傷的治療中起關鍵作用，故臨床多采用干擾素+利巴韋林聯(lián)合治療［2］。近來研究認為宿主的代謝因素如代謝綜合征可能對患者抗病毒治療的效果存在一定的影響［3］。血清谷氨酸脫羧酶抗體（glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）是一種針對胰島細胞的特異性自身抗體，目前主要用于1型糖尿病實驗室診斷，可作為體內(nèi)糖耐量異常的重要指標。本研究旨在探討慢性丙型肝炎患者體內(nèi)GADA水平對干擾素治療丙型肝炎療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇河北省玉田縣醫(yī)院和河北省石家莊市第五醫(yī)院2007—2011年收治的慢性丙型肝炎患者66例，其中男性35例，女性31例，年齡26～67歲，平均（45.5±6.3）歲，病程1～5年，平均（3.3±0.6）年。所有患者按照GADA分為2組，即以吸光度＞0.25為陽性，34例患者GADA呈陽性為A組，32例患者GADA呈陰性為B組。2組患者在性別、年齡、病程等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷及入選標準：所有患者丙型肝炎診斷參照2005年第12次全國病毒性肝炎及肝臟病會議制訂的診斷標準［4］并滿足以下條件。①抗-HCV陽性、HCV-RNA陽性、肝功能丙氨酸轉氨酶（alanine aminotrans-ferase，ALT）在正常值3倍以下；②未接受過干擾素治療；③排除合并乙型肝炎、藥物性、酒精性肝損害及其他臟器嚴重病變者；④患肝炎前無糖尿病史及無糖尿病家族史。

1.3 方法

1.3.1 治療方法：所有患者入院后均給予飲食控制、運動等常規(guī)治療，并在此基礎上給予聚乙二醇干擾素α-2a（上海羅氏制藥有限公司）180μg皮下注射，1次/周，同時口服利巴韋林片800mg/d，療程為48周。

1.3.2 檢測方法：HCV-RNA采用斑點雜交法定量分析，T細胞亞群檢測采用免疫組織化學法，血清GADA采用酶免疫方法測定。

1.4 觀察指標和療效判定：所有患者治療前后常規(guī)檢測血、尿常規(guī)，觀察并比較2組患者治療前后肝功能指標ALT變化、HCV-RNA轉陰率、T淋巴細胞水平（CD4+、CD8+和CD4+/CD8+）變化和干擾素應答效果。其中HCV-RNA＜103拷貝為檢測不到；GADA以吸光度＞0.25+為陽性。應答效果判定［5］如下。①持久病毒學應答，治療結束后隨訪24周，血清HCV-RNA轉為陰性，ALT恢復正常；②應答伴反跳，治療初期ALT恢復正常，HCV-RNA轉陰，但療程中或停藥后出現(xiàn)ALT升高，HCV-RNA轉陽；③無應答，療程中及治療結束后ALT水平始終異常，HCV-RNA未達檢測不到水平。

1.5 統(tǒng)計學方法：應用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 肝功能、T淋巴細胞水平變化以及HCV-RNA轉陰率比較：2組患者治療前肝功能和T淋巴細胞水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后B組各項指標和A組ALT水平均顯著好于治療前（P＜0.01），且B組各項指標及HCV-RNA轉陰率均顯著好于A組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組治療前后肝功能、T淋巴細胞水平變化以及HCV-RNA轉陰率比較Table 1 Com parison of liver function，T lym phocyte levels and HCV-RNA negative rate of two groups before and after treatment

2.2 干擾素應答效果比較：治療后B組干擾素持久病毒學應答率為59.3％，B組顯著高于A組的29.4％（P＜0.05），見表2。

表2 2組干擾素應答效果比較Table 2 Com parison of the response to interferon of two groups

3 討 論

HCV可作用于胰島β細胞，導致β細胞損害，并激發(fā)自身免疫反應，產(chǎn)生GADA［3］。國外學者認為慢性丙型肝炎患者體內(nèi)糖代謝異常者不利于干擾素的抗病毒治療，原因在于糖尿病患者的免疫機制受到損害，從而影響干擾素與細胞表面受體的正常結合，無法激活Jak1和Tyk2，因此無法激活信號傳導及轉錄激活因子［6］。

GADA是區(qū)分1型和2型糖尿病的重要臨床指標，研究［7］表明其在1型糖尿病患者中的陽性率可達到74％，可作為肝源性糖尿病的重要指標。干擾素治療丙型肝炎過程中，可通過自身免疫破壞胰島β細胞，升高血糖，降低機體對胰島素敏感性，血清GADA也會明顯升高，產(chǎn)生胰島素抵抗，而高血清GADA水平和胰島素抵抗又會進一步降低干擾素的作用，具體機制尚不明確，可能是通過改變T淋巴細胞比例，降低機體免疫細胞功能，從而降低干擾素應答率。

本研究結果顯示，B組患者治療后肝功能ALT顯著下降（P＜0.01），且顯著優(yōu)于A組（P＜0.05）；治療后B組CD4+細胞比例顯著上升，CD8+細胞比例相應下降，CD4+/CD8+比例趨于正常，而A組CD4+上升不明顯，CD8+比例略有升高，CD4+/ CD8+略有下降，提示B組治療后T淋巴細胞水平顯著好于A組，且趨于正常水平；B組持久病毒學應答率為59.4％，顯著高于A組，達到國內(nèi)干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎持續(xù)病毒學應答水平（54％～56％）［3］；A組治療后持續(xù)病毒學應答率僅為29.4％，持久病毒學應答率較低，提示血清GADA陽性組免疫應答率低，因此HCV-RNA轉陰率較低，干擾素治療效果差。

總之，慢性HCV患者體內(nèi)血清GADA是糖耐量缺損、免疫機制受到損害的體現(xiàn)，可影響干擾素的作用機制，降低其治療HCV的臨床效果。

［1］ 魏來.慢性丙型肝炎治療：優(yōu)化與發(fā)展［J］.傳染病信息，2009，22（4）：196-199.

［2］ 曹志升.α-干擾素治療丙肝的臨床療效分析［J］.中國醫(yī)藥科學，2011，1（19）：97.

［3］ 李磊，丁惠國.代謝綜合征對慢性病毒性肝炎臨床轉歸的影響及其機制［J］.世界華人消化雜志，2009，18（19）：2029-2032.

［4］ 王貴強，魏來，翁心華，等.中華醫(yī)學會第十二次全國病毒性肝炎及肝病學術會議紀要［J］.中華肝臟病雜志，2005，13（8）：626-627.

［5］ WANG YP.Role of neutralizing anti-interferon antibodies during interferon therapy in patientswith chronic hepatitis B［J］.Chin J Exp Clin Virol，2009，23（4）：304-306.

［6］ MORIY，KODAKA T，KATO T，et al.Critical role of IFN-gamma in CFA-mediated protection of NOD mice from diabetes development［J］.Int Immunol，2009，21（11）：1291-1299.

［7］ 謝曉娜，劉艷.對新診斷的糖尿病患者篩查谷氨酸脫羧酶抗體的意義［J］.中國老年學雜志，2009，29（11）：1386-1387.

（本文編輯：劉斯靜）

EFFECT OF GLUTAM IC ACID DECARBOXYLASE ANTIBODY ON INTERFERON IN TREATING PATIENTSW ITH CHRONIC HEPATITISC

WANG Guoqiang1，LIXinhua1，GUAN Guojing1，WANG Xin1，CAO Chunrui2
（1.Department of Infectious Disease，the Hospital of Yutian County，Hebei Province，Yutian 064100，China；2.The Seventh Department of Liver Diseases，the Fifth Hospital of Shijiazhuang City，Hebei Province，Shijiazhuang 050051，China）

Objective To investigate the effect of glutamic acid decarboxylase antibody on interferon in treating patientswith chronic hepatitis C.MethodsSixty-six patientswith chronic hepatitis C in Tangshan Yutian Hospital and the Fifth Hospital of Shijiazhuang were selected and divided into two groups by the level of glutamic acid decarboxylase antibody：group A（n=34）and group B（n=32），and all the patientswere given interferon for 48 weeks，the liver function，negative rate of HCV-RNA，T lymphocyte level and non-response rate of interferon were compared after treatment.ResultsHepatitis C virus negative rate of group B patients after treatmentwas84.4％，and durable virologic response ratewas 59.4％，which were significantly better than those of group A（P＜0.05），and after treatment liver function and T lymphocyte levels of group B was also significantly better than those of group A（P＜0.05）.ConclusionGlutamic acid decarboxylase antibody is an important clinical damage indicator of glucose tolerance and immunity，and also can affect the mechanism of interferon and lower its clinical effect in treating chronic hepatitis C.

hepatitis C；interferon-alpha；treatment outcome

R512.63

A

1007-3205（2013）02-0137-03

2012-04-23；

2012-06-17

王國強（1972-），男，河北唐山人，河北省玉田縣醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學學士，從事感染性疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.02.005