庫(kù)麗夏西·馬尼加米拉·巴依木拉提古麗娜爾·吾拉孜汗尤力都孜

1、2.新疆維吾爾自治區(qū)阿勒泰地區(qū)哈薩克醫(yī)醫(yī)院，新疆 阿勒泰 836500；3.新疆維吾爾研究所，新疆 烏魯木齊 830049

哈薩克藥院內(nèi)制劑扎合帕爾糖漿的急性毒性實(shí)驗(yàn)研究

庫(kù)麗夏西·馬尼1加米拉·巴依木拉提2古麗娜爾·吾拉孜汗2尤力都孜3

1、2.新疆維吾爾自治區(qū)阿勒泰地區(qū)哈薩克醫(yī)醫(yī)院，新疆 阿勒泰 836500；3.新疆維吾爾研究所，新疆 烏魯木齊 830049

目的：考察ZH－Y－1103－01小鼠口服單次給藥后，動(dòng)物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及毒性反應(yīng)可能出現(xiàn)的靶器官，為臨床安全用藥的劑量設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)，為臨床毒性反應(yīng)的監(jiān)護(hù)及生理生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)提供依據(jù)。測(cè)定ZH－Y－1103－01對(duì)小鼠的急性毒性參數(shù)，為長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)提供信息和參考依據(jù)。方法：選擇昆明種小鼠進(jìn)行單次給藥毒性試驗(yàn)，小鼠用灌胃方式最大濃度、最大體積一次性給予ZHY－1103－01，連續(xù)14天觀察小鼠出現(xiàn)毒性反應(yīng)及死亡情況。結(jié)果：小鼠ZH－Y－1103－01灌胃給藥最大給藥量為47 g（生藥）/kg，為臨床擬用劑量成人每日每公斤用藥量的160倍，提示對(duì)小鼠無明顯毒性，解剖肉眼觀察臟器未見明顯異常。

扎合帕爾糖漿；急性毒性；小鼠

扎合帕爾糖漿的組成藥材為哈薩克族自古以來常用的藥材，哈薩克民間用肉湯煎服治療咳嗽、咳痰、氣喘等疾病，療效較佳。哈薩克民間治病使用多為單味藥材，實(shí)用而療效確切，為了能更好地發(fā)揮藥物的效用和適應(yīng)比較復(fù)雜的病情，2005年以來我們進(jìn)行了科學(xué)合理的配伍，臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)療效提高比較明顯。扎合帕爾糖漿具有祛痰止咳平喘，消痰積。用于咳嗽、發(fā)熱、痰黃或白、風(fēng)寒感冒、頭痛、流涕、四肢酸痛?？捎糜凇八篃崂者_(dá)吾克＇病，寒性”木柯“病，上呼吸道感染，急慢性氣管炎，哮喘引起的咳嗽，氣喘。

1 材料

1.1 供試品 扎合帕爾糖漿。代號(hào)：ZH－Y－1103－01；批號(hào)：20110101；狀態(tài)：黑棕色的粘稠液體；穩(wěn)定性：密閉，陰涼處穩(wěn)定；主要用途：祛痰、止咳平喘、消痰積；擬用給藥途徑：口服；臨床擬用劑量：0.5m l/kg·d；成人含量：1ml相當(dāng)于0.588g生藥；貯存方式：密閉，陰涼處保存。提供單位：新疆阿勒泰地區(qū)哈醫(yī)醫(yī)院。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 動(dòng)物接受日期：2011年6月13日；首次給藥日期：2011年6月16日；品系：昆明小鼠；等級(jí)：SPF級(jí)；性別：♀♂各半；數(shù)量：40只；體重：20±2g；供應(yīng)單位：新疆實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心；許可證號(hào)：SCXK（新）2003－0002；地址：烏魯木齊市堿泉一街380號(hào)；郵編：830002。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 供試品處理

2.1.1 ZH－Y－1103－01，黑棕色的粘稠液體，實(shí)驗(yàn)時(shí)1倍濃縮。（備注：1ml相當(dāng)于1.176g生藥）

2.1.2 ZH－Y－1103－01的濃度、穩(wěn)定性、均勻性等質(zhì)量參數(shù)的分析測(cè)定。

2.2 劑量設(shè)計(jì)及依據(jù)

2.2.1 劑量設(shè)計(jì)依據(jù) 在預(yù)試驗(yàn)中ZH－Y－1103－01以0.2ml/10g、0.3ml/10g、0.4ml/10g體積灌胃小鼠（劑量設(shè)計(jì)分別為24g生藥/kg、35g生藥/kg、47g生藥/kg）連續(xù)觀察14天。以序貫法找出ZH－Y－1103－01引起最大不致死量和最小全致死量。

結(jié)果該藥在47g生藥/kg及最大容量（0.4ml/10g）的條件下未見動(dòng)物死亡和明顯的毒性反應(yīng)，因此根據(jù)中藥新藥急性毒性實(shí)驗(yàn)技術(shù)要求，進(jìn)行該藥的小鼠最大給藥量測(cè)定。

2.2.2 劑量設(shè)計(jì) 給藥組：ZH－Y－1103－01（47g生藥/kg）給藥40ml/kg；對(duì)照組：純凈水，給藥40ml/kg。觀察小鼠出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。

2.3 動(dòng)物分組 經(jīng)檢驗(yàn)合格的小鼠試驗(yàn)前10小時(shí)禁食不禁水，試驗(yàn)時(shí)稱取體重，按體重性別隨機(jī)分為2組：ZHY－1103－01組和純凈水組，每組20只，雌雄各半。

2.4 給藥方法

2.4.1 給藥途徑及選擇理由 在臨床上擬用口服給藥，所以本實(shí)驗(yàn)采用與臨床一致的給藥途徑，灌胃給藥。

2.4.2 給藥頻率給藥1次。

2.4.3 給藥時(shí)間 小鼠進(jìn)行觀察檢疫3天后，給藥共一天。給藥后2小時(shí)結(jié)束禁食，觀察小鼠出現(xiàn)的反應(yīng)情況。

2.5 觀察指標(biāo)與時(shí)間

2.5.1 觀察時(shí)間 連續(xù)觀察14天。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天觀察時(shí)間為：給藥后即刻、2h、4h、6h。試驗(yàn)第2天至第14天，每日上午、下午各觀察一次。

2.5.2 稱體重 分別于給藥后第7天、第14天，稱取存活動(dòng)物體重。并記錄于單次給藥毒性實(shí)驗(yàn)體重記錄表（Tab/S－001－018－01）。

2.5.3 觀察動(dòng)物毒性反應(yīng)情況 試驗(yàn)當(dāng)天觀察時(shí)間為給藥后即刻、2h、4h、6h。第2～14天每日觀察2次。給藥后立即計(jì)時(shí)，根據(jù)《中藥、天然藥物毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》第二稿中的《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物毒性反應(yīng)指標(biāo)表》觀察動(dòng)物給藥后的反應(yīng)，記錄癥狀出現(xiàn)、加重、減輕或死亡的時(shí)間和出現(xiàn)反應(yīng)的動(dòng)物數(shù)量，計(jì)算動(dòng)物死亡率。并記錄于單次給藥毒性實(shí)驗(yàn)觀察記錄表（Tab/S－001－014－01）；若動(dòng)物出現(xiàn)明顯中毒癥狀，同時(shí)記錄于單次給藥毒性試驗(yàn)一般觀察記錄表（Tab/S－001－016－01）。

2.6 第14天處死存活動(dòng)物，解剖，肉眼觀察臟器情況。并記錄于單次給藥毒性實(shí)驗(yàn)解剖觀察記錄表（Tab/OT－001－009－02）。

3 數(shù)據(jù)處理

3.2 最大給藥劑量計(jì)算方法

小鼠最大給藥劑量為成人每日

每公斤體重用藥量的倍數(shù)

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

4.1 ZH－Y－1103－01濃度、穩(wěn)定性、均勻性等質(zhì)量參數(shù)的分析測(cè)定結(jié)果。（見附件）

4.2 單次給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果

4.2.1 臨床表征 ZH－Y－1103－01灌胃給予小鼠后，給藥時(shí)出現(xiàn)短暫的活動(dòng)減少，少數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)輕度腹瀉。給藥后2小時(shí)觀察時(shí)恢復(fù)正常，直到觀察結(jié)束未見有毒性反應(yīng)出現(xiàn)。

4.2.2 小鼠死亡情況和最大給藥量

4.2.2.1 小鼠死亡情況（見表1）

表1 ZH－Y－1103－01單次給藥實(shí)驗(yàn)小鼠死亡情況觀察表

4.2.2.2 計(jì)算最大給藥劑量值

小鼠最大給藥劑量為成人每日

每公斤體重用藥量的倍數(shù) ＝

4.3 小鼠體重變化情況 與對(duì)照組比較，ZH－Y－1103－01組小鼠體重，其差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表2）

表2 ZH－Y－1103－01小鼠經(jīng)口單次給藥毒性試驗(yàn)體重表

5 結(jié)論

在本次實(shí)驗(yàn)條件下，小鼠灌胃最大給藥量為47g（生藥）/kg，灌胃給藥測(cè)得小鼠最大給藥量為成人每日每公斤體重用藥量的160倍，提示對(duì)小鼠無明顯毒性。

［1］《中藥、天然藥物毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（第二稿），中華人民共和國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局.

［2］《化學(xué)藥物急性毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，2005年正式版.SFDA.

［3］《中藥新藥研究指南》，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政管理局.

［4］《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）.SFDA.

［5］袁伯俊，廖明陽，李波主編.藥物毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法與技術(shù).化學(xué)工業(yè)出版社生物.醫(yī)藥出版分社.第1版2007.

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1007－8517（2013）07－0012－02

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