文玲波 楊蘭平

乳腺癌是婦女常見(jiàn)的惡性腫瘤，一線治療以含蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物的化療方案為主，但經(jīng)上述藥物治療后出現(xiàn)的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，目前尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)解救方案。因此，如何治療該類(lèi)藥物耐藥的晚期乳腺癌已成為臨床的一大難題。我們嘗試應(yīng)用長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合替吉奧治療經(jīng)多周期蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)化療失敗后出現(xiàn)的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌患者32例，取得了滿意的效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇本院2010年8月～2012年8月住院乳腺癌患者32例，年齡32～65歲，中位年齡47歲，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌24例、浸潤(rùn)性小葉癌5例、單純癌2例、黏液腺癌1例。32例均有可測(cè)量復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例，胸壁復(fù)發(fā)6例，肺轉(zhuǎn)移15例，肝轉(zhuǎn)移13例，合并骨轉(zhuǎn)移12例，單純骨轉(zhuǎn)移不入組;單個(gè)部位轉(zhuǎn)移10例，多個(gè)部位轉(zhuǎn)移22例。按TNM分期均為Ⅳ期。所有患者均為蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物化療失敗出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，接受本治療前PS≤2分，預(yù)計(jì)生存期均＞3個(gè)月;治療前肝腎功能、血常規(guī)及心電圖正常，無(wú)化療禁忌證。

1.2 治療方法

長(zhǎng)春瑞濱(酒石酸長(zhǎng)春瑞濱注射液，商品名:蓋諾，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，10 mg/支)25 mg/m2，第1、8天靜脈滴注，靜脈滴注20 min，同時(shí)口服替吉奧膠囊(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司)每天80 mg/m2，分2次，餐后30 min口服，連服1～14天，每21～28天為1個(gè)周期。治療至少2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，有效者4周后再次確定療效，如腫瘤達(dá)到CR，則鞏固治療2個(gè)周期;達(dá)到PR或SD，則繼續(xù)用藥，直至病情進(jìn)展，每周期記錄不良事件。全組患者化療前均行外周中心靜脈置管術(shù)?；熐昂突熎陂g均應(yīng)用5-羥色胺3(5-HT3)拮抗劑預(yù)防胃腸道反應(yīng)。骨轉(zhuǎn)移患者同時(shí)應(yīng)用雙磷酸鹽治療。全部病例未使用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等預(yù)防性升白細(xì)胞治療，但出現(xiàn)Ⅱ度以上白細(xì)胞下降時(shí)應(yīng)用G-CSF等治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)客觀緩解率進(jìn)行評(píng)價(jià)，即完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進(jìn)展(PD)。CR和PR在首次評(píng)價(jià)4周后進(jìn)行確認(rèn)。CR+PR為客觀有效率(Objectiveresponse rate，ORR)，CR+PR+SD為疾病控制率(disease control rate，DCR)。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥急性與亞急性不良反應(yīng)與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ。無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)指從化療開(kāi)始至疾病出現(xiàn)進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 療效

全部患者接受2個(gè)周期以上化療，全組32例患者共接受132個(gè)周期化療，中位化療4個(gè)周期(2～6個(gè)周期)。所有患者均可評(píng)價(jià)客觀療效，其中CR 3例，PR 14例，SD 9例，PD 6例;ORR為53.1%，DCR為81.3%。隨訪截止到2012年10月，隨訪率100%。中位 PFS 8 個(gè)月(95%CI:5.32 ～10.68個(gè)月)，見(jiàn)圖1。

圖1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療后的生存情況

2.2 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、脫發(fā)及手足綜合征，見(jiàn)表1。全組無(wú)靜脈炎，無(wú)腎功能及心臟損傷發(fā)生，亦無(wú)化療相關(guān)性死亡。

表1 長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合替吉奧治療晚期乳腺癌的不良反應(yīng)(例)

3 討論

乳腺癌術(shù)后輔助化療首選蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物，但對(duì)兩者均耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療仍較困難。一般來(lái)說(shuō)，在解救方案中應(yīng)采用與蒽環(huán)類(lèi)及紫杉類(lèi)無(wú)交叉耐藥且有效的方案，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，臨床上推薦的治療藥物有吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、鉑類(lèi)、卡培他濱等，且聯(lián)合治療可能優(yōu)于單藥［1，2］。長(zhǎng)春瑞濱又稱去甲長(zhǎng)春花堿，是1種半合成的新一代長(zhǎng)春堿類(lèi)抗腫瘤新藥，通過(guò)阻斷微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管解聚，使細(xì)胞停止于有絲分裂中期，是抗有絲分裂的細(xì)胞周期特異性藥物，該藥對(duì)乳腺癌的療效較好。在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，長(zhǎng)春瑞濱單藥及聯(lián)合用藥總有效率在乳腺癌是46% ～78%［3］。Seidman 等［4］研究長(zhǎng)春瑞濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效率為30%～78%。韓穎等［5］研究長(zhǎng)春瑞濱單藥周療方案治療既往應(yīng)用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物的晚期乳腺癌，有效率為26%，臨床獲益率為32%。替吉奧是第三代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，含有替加氟(FT)和2種生化修飾劑--吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(OXO)。FT在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶(5-Fu)，在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)作用生成5-Fu，CDHP選擇性可逆抑制存在于肝臟的5-Fu分解代謝酶-二氫嘧啶脫氫酶，從而提高來(lái)自FT的5-Fu濃度。伴隨著體內(nèi)5-Fu濃度的升高，腫瘤組織內(nèi)5-Fu磷酸化產(chǎn)物-5-氟核苷酸可維持較高濃度，從而增加抗腫瘤療效。5-氟核苷酸是造成胃腸道不良反應(yīng)的主要原因，OXO口服后分布于胃腸道，能夠選擇性抑制乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，從而選擇性抑制5-Fu轉(zhuǎn)化成5-氟核苷酸，在不影響5-Fu抗腫瘤活性的同時(shí)減輕胃腸道副反應(yīng)。日本進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期非盲法試驗(yàn)評(píng)價(jià)了替吉奧鉀對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。該試驗(yàn)共包括108例患者，她們接受以標(biāo)準(zhǔn)劑量方案給藥的替吉奧鉀治療至最多6個(gè)療程。結(jié)果分別有10例和35例個(gè)體獲得完全和部分緩解，總有效率達(dá)41.7%;中位存活時(shí)間為 872 天［6］。Ito 等［7］一項(xiàng)最新的臨床研究提示替吉奧單藥治療一線失敗的晚期乳腺癌的有效率為6% ～42%。因此，長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合替吉奧治療晚期乳腺癌可能取得更好的療效，而這方面的研究國(guó)內(nèi)外均少見(jiàn)。

本研究顯示長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合替吉奧對(duì)蒽環(huán)類(lèi)及紫杉類(lèi)耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者仍然有效，全組32例患者，有效17例(53.1%);疾病控制 26 例(81.3%)。大部分患者臨床癥狀明顯緩解，生活質(zhì)量提高。該方案耐受性良好，其主要不良反應(yīng)是骨髓抑制，以白細(xì)胞下降為主，Ⅱ～Ⅲ度發(fā)生率為46.9%(15/32)，經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)治療后均能恢復(fù);Ⅰ～Ⅱ度貧血發(fā)生率28.1%(9/32);Ⅰ度血小板下降發(fā)生率12.5%(4/32);全組未出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制。全組大多數(shù)患者有不同程度的胃腸道反應(yīng)，Ⅰ～Ⅱ度惡心、嘔吐較多見(jiàn)，腹瀉較輕。其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括口腔黏膜炎、輕度肝功能異常、脫發(fā)及手足綜合征等。

由于本研究病例數(shù)較少，觀察時(shí)間不長(zhǎng)，未能取得總生存期資料，但長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合替吉奧對(duì)蒽環(huán)類(lèi)及紫杉類(lèi)耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有效率較高，且不良反應(yīng)可耐受，值得臨床進(jìn)一步探索及推廣。

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［2］駱梅青，李錫清.吉西他濱聯(lián)合順鉑治療耐藥晚期乳腺癌療效觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2009，24(6):600.

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