莫軍揚(yáng) 張敏敏 覃舒婷

乳腺癌是婦女常見(jiàn)的惡性腫瘤，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是主要的死亡原因。對(duì)術(shù)后轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者，采用以化療為主的綜合治療仍是最佳選擇。含蒽環(huán)類和紫杉類藥物的化療方案作為一線治療方案已廣泛應(yīng)用于乳腺癌的治療，但經(jīng)上述藥物治療后出現(xiàn)的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)替代方案。近年來(lái)，針對(duì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療仍是以聯(lián)合化療為主要手段。2007年6月～2011年5月，我們采用國(guó)產(chǎn)吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案，治療既往經(jīng)蒽環(huán)類和(或)紫杉類化療后轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者36例，觀察其近期療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

病例選擇手術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、有明確的病理組織學(xué)診斷的晚期乳腺癌患者，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月，Kamofaky評(píng)分在60分以上，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常，有客觀的可評(píng)價(jià)的病灶。曾采用含蒽環(huán)類和(或)紫杉類抗癌藥聯(lián)合化療。

1.2 病例資料

收集廣西醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院乳腺外科于2007年6月至2011年1月期間收治的經(jīng)病理檢查證實(shí)的36例女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌病例，采用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案進(jìn)行治療。36例患者年齡25～65歲，中位年齡46歲。病理分型:浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌28例、浸潤(rùn)性小葉癌2例，髓樣癌4例，黏液癌2例。轉(zhuǎn)移部位:骨20例，肺11例，肝12例，淋巴結(jié)13例，胸壁轉(zhuǎn)移2例，顱腦2例。轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目:1個(gè)病灶17例，2個(gè)病灶15例，3個(gè)及以上病灶4例。月經(jīng)情況:絕經(jīng)前24例，已絕經(jīng)12例。雌激素受體和(或)孕激素受體陽(yáng)性16例，陰性20例。C-erbB2陽(yáng)性19例，陰性17例。36例患者中有14例只用過(guò)蒽環(huán)類藥，22例患者同時(shí)使用過(guò)蒽環(huán)和紫杉類藥物(包括新輔助化療和輔助化療)。既往藥物治療失敗定義為:輔助化療完成后6～12個(gè)月復(fù)發(fā);或解救治療曾經(jīng)有效，停藥后12個(gè)月內(nèi)病情進(jìn)展;或解救治療4個(gè)周期病情穩(wěn)定。

1.3 化療方案

吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案作為晚期一線方案化療21例，二線方案化療15例。吉西他濱1000 mg/m2靜脈滴注30 min，第1，8天，卡培他濱2500 mg/m2口服，分2次，每12小時(shí)1次，第1～14天，每3周重復(fù)1次。所有患者均化療2個(gè)療程以上。常規(guī)檢查血常規(guī)和肝、腎功能，全部病例不預(yù)防性使用集落粒細(xì)胞刺激因子(C-CSF)類藥物，但出現(xiàn)Ⅱ度以上的血液學(xué)毒性時(shí)，則使用C-CSF治療。應(yīng)用卡培他濱時(shí)使用大劑量維生素B6預(yù)防手足綜合征的發(fā)生。在接受治療前根據(jù)白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)及非血液毒性的臨床評(píng)估進(jìn)行劑量調(diào)整，患者化療前均加用5-HT3受體阻斷劑預(yù)防嘔吐。

1.4 療效及毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

客觀療效評(píng)價(jià)按 WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)價(jià)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，有效率(RR)為CR+PR。不良反應(yīng)按WHP急性及亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共5個(gè)等級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

全組36例患者均可評(píng)價(jià)療效。全組共完成148個(gè)周期(中位數(shù)4周期，范圍1～8周期)，其中完全緩解3例，部分緩解14例，病情穩(wěn)定12例，病情進(jìn)展7例，客觀有效率(CR+PR)47.2%。

轉(zhuǎn)移部位、絕經(jīng)與否、雌/孕激素受體水平、Her-2水平與療效均無(wú)關(guān)，見(jiàn)表1。本組一、二線治療有效率分別為57.1%(12/21)和 33.3%(5/15)，一線療效好于二線療效，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌影響因素與療效分析(例)

2.2 不良反應(yīng)

36例患者共接受148周期的化療，均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板的減少等，均呈可逆性。Ⅲ+Ⅳ度粒細(xì)胞減少者為10例(28.6%)，經(jīng)應(yīng)用集落粒細(xì)胞刺激生長(zhǎng)因子(C-CSF)或減量后可恢復(fù)正常;Ⅲ～Ⅳ度血小板減少的發(fā)生率21.4%(6/28)，無(wú)Ⅳ度血小板減少，其中4例患者輸注血小板，2例注射血小板刺激因子，患者均無(wú)因血小板減少導(dǎo)致出血現(xiàn)象。非血液學(xué)毒性有胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹瀉、但均能耐受。Ⅲ～Ⅳ度胃腸道反應(yīng)為11例，發(fā)生率為37.9%，化療前采用昂丹司瓊、托烷司瓊等止吐治療，癥狀發(fā)生率可減少。其次出現(xiàn)手足綜合征(HFS)，Ⅲ～Ⅳ度反應(yīng)發(fā)生率為22.2%，應(yīng)用時(shí)多使用維生素B6進(jìn)行預(yù)防。本組有1例患者出現(xiàn)Ⅳ度HFS，患者開(kāi)始未使用維生素B6進(jìn)行預(yù)防，在第3周期時(shí)出現(xiàn)Ⅳ度HFS，即停用卡培他濱，待手足脫皮、潰爛痊愈后，再繼續(xù)使用卡培他濱治療，同時(shí)預(yù)防性應(yīng)用維生素B6，未再發(fā)生HFS。肝功能損害Ⅲ+Ⅳ度發(fā)生率是23.5%，通過(guò)使用護(hù)肝藥物可恢復(fù)。其他不良反應(yīng)還包括心臟毒性、口腔炎、脫發(fā)、便秘等，但均為輕至中度，不影響繼續(xù)治療，患者均無(wú)化療相關(guān)性死亡。因全組患者均行頸內(nèi)靜脈置管進(jìn)行化療，故未出現(xiàn)明顯的靜脈炎現(xiàn)象(表2)。

表2 吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌不良反應(yīng)(例)

3 討論

晚期乳腺癌由于癌細(xì)胞經(jīng)血液或淋巴循環(huán)播散至遠(yuǎn)處的肝、肺、骨、腦等器官，目前常用的治療方法是采取以含蒽環(huán)類、紫杉類、長(zhǎng)春花鹼類抗癌藥物為主的聯(lián)合化療方案，但很多患者在輔助治療或者一線救援方案中已經(jīng)用過(guò)這幾類化療藥物。在這些方案治療失敗后，目前還沒(méi)有更好的解救治療方案。對(duì)于晚期乳腺癌，理想的解救治療方案應(yīng)是不良反應(yīng)輕、可耐受的化療方案。近年來(lái)已有報(bào)道吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，兩者作用的靶點(diǎn)不同，副作用不重疊，單獨(dú)應(yīng)用均有效的藥物，兩藥聯(lián)合可提高療效。

吉西他濱是種新型脫氧核苷類似物，可與DNA末端結(jié)合并有自我增強(qiáng)機(jī)制，可以阻止G1期向S期的進(jìn)展，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)嵌入DNA雙鏈，引起DNA雙鏈錯(cuò)誤識(shí)別，從而發(fā)揮其獨(dú)特的細(xì)胞毒作用，抑制癌細(xì)胞，引起細(xì)胞的死亡，在臨床中對(duì)多種實(shí)體瘤具有特異的抗瘤活性。Ⅱ期臨床研究證實(shí)［1］，吉西他濱治療乳腺癌有效且耐受性良好，單藥有效率15% ～25%［2］，2004年FDA根據(jù)Albain等［3］的研究結(jié)果批準(zhǔn)了吉西他濱可用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療用藥。吉西他濱在一線治療方案中單藥的有效率為25% ～37%，二線化療有效率為18% ～28%［4］。而作為二線、三線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的方案中，緩解率達(dá)22.0% ～62.5%［5］。Albain等［3］比較了吉西他濱加紫杉類與單藥紫杉類抗癌藥的療效，結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合方案優(yōu)于單藥，其疾病進(jìn)展時(shí)間和總有效率顯著提高，可作為當(dāng)前含蒽環(huán)類藥物治療失敗后的主要解救化療方案之一。Chitapanarux等［6］使用含吉西他濱的GP方案治療29例不能切除的、局部復(fù)發(fā)的、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌取得52%有效率。

卡培他濱是新一代口服氟脲嘧啶類藥物，在胃腸道以原藥的方式快速吸收，在肝臟和腫瘤組織經(jīng)過(guò)胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)活化，被代謝為有抗腫瘤活性的5-Fu。TP在腫瘤組織中濃度比較高，腫瘤組織可使更多的卡培他濱轉(zhuǎn)化為5-Fu，故卡培他濱抗腫瘤活性更高;而在正常組織中濃度小，卡培他濱這種獨(dú)特的“選擇性腫瘤內(nèi)活化”特性使其具有高度的靶向性，不僅增強(qiáng)了療效，而且也避免了5-Fu對(duì)正常組織的損傷，故全身的毒副作用較輕［7］。根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，吉西他濱和卡培他濱是常用而且具有較高有效率的藥物之一［2］。國(guó)外有研究提示，對(duì)于含蒽環(huán)類、紫杉類藥物治療失敗的乳腺癌患者，應(yīng)用單藥卡培他濱仍可獲得20% ～40%的緩解率［8］。

我們自2007年6月開(kāi)始采用吉西他濱和卡培他濱的聯(lián)合方案治療接受過(guò)蒽環(huán)類和(或)紫杉類藥物治療的晚期乳腺癌，結(jié)果顯示在36例患者中總有效率為58.3%，與葉金輝等［9］報(bào)道的資料基本一致，尤其對(duì)于一線聯(lián)合使用吉西他濱和卡培他濱方案治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，與作為二線方案使用，顯示出聯(lián)合早期使用治療的優(yōu)勢(shì)。本組結(jié)果也提示不同轉(zhuǎn)移部位、ER/PR受體表達(dá)情況及HER-2受體表達(dá)等，在治療過(guò)程中均顯示出了較好的效果，轉(zhuǎn)移的部位與療效的關(guān)系無(wú)顯著性差異，絕經(jīng)前后有效率差異均無(wú)顯著性，近期療效與雌/孕激素受體水平、Her-2水平無(wú)關(guān)(P＞0.05)。但是本研究中，考慮臨床病例較少，也存在患者已經(jīng)接受了3個(gè)以上方案的解救化療，同時(shí)存在多部位轉(zhuǎn)移，這些都可能導(dǎo)致有效率偏低等。

吉西他濱和卡培他濱的聯(lián)合方案化療的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板的減少等，胃腸道反應(yīng)和靜脈炎。吉西他濱具有明顯骨髓抑制作用，應(yīng)用后多出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞降低和血小板減少。骨髓抑制常為輕到中度，多為中性粒細(xì)胞減少。血小板減少也比較常見(jiàn)。本組病例Ⅲ+Ⅳ度粒細(xì)胞減少者僅為28.6%，經(jīng)C-CSF治療或化療藥減量后可恢復(fù)正常，基本不影響下一周期化療。Ⅲ～Ⅳ度血小板減少的發(fā)生率21.4%，無(wú)Ⅳ度血小板減少，患者經(jīng)輸注血小板或注射血小板刺激因子可恢復(fù)正常，均未發(fā)生明顯的出血現(xiàn)象。胃腸道反應(yīng)中惡心嘔吐常見(jiàn)，化療前經(jīng)使用昂丹司瓊、托烷司瓊等止吐治療，不影響化療的正常進(jìn)行。常見(jiàn)肝功能異常，肝功能損害Ⅲ+Ⅳ度發(fā)生率是23.5%，但是往往為輕度、一過(guò)性的，經(jīng)護(hù)肝治療后不影響化療，本組患者無(wú)1例需終止化療。本組病例出現(xiàn)脫發(fā)占83.3%(30/36)，考慮有病例短期內(nèi)在使用該方案作二線方案前已使用過(guò)化療，其所占比例存在干擾現(xiàn)象?？ㄅ嗨麨I治療中易出現(xiàn)手足綜合征(HFS)，在涉及乳腺癌患者使用卡培他濱的研究中，HFS發(fā)生率為45% ～68%［10］。本組Ⅲ～Ⅳ度反應(yīng)發(fā)生率為22.2%，應(yīng)用時(shí)多使用大劑量維生素B6進(jìn)行預(yù)防。本組有1例患者出現(xiàn)Ⅳ度HFS，即予停用卡培他濱，同時(shí)預(yù)防性應(yīng)用維生素B6，經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持治療、抗感染等治療后逐漸恢復(fù)。后經(jīng)減量治療及預(yù)防應(yīng)用維生素B6后未再發(fā)生HFS。由于對(duì)HFS的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，有研究［11］提示人群中有2% ～4%的人缺乏二氫嘧啶脫氫酶(DPD酶)，缺乏此酶可導(dǎo)致5-Fu蓄積，引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)防治療手段。依據(jù)本組臨床病例使用經(jīng)驗(yàn)，我們認(rèn)為預(yù)防和早期處理尤為重要，一般給予口服大劑量維生素B6(50～100 mg/次，3次/天)。本組患者均無(wú)化療相關(guān)性死亡。因全組患者均行頸內(nèi)靜脈置管化療，未出現(xiàn)靜脈炎現(xiàn)象。

綜上所述，吉西他濱和卡培他濱聯(lián)合方案治療蒽環(huán)類和(或)紫杉類治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌近期療效較好，其毒副作用患者可以耐受，值得進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)行觀察。

［1］Rha S Y，Moon Y H，Jeung H C，et al.Gemcitabine monotherapy as salvage chemotherapy in heavily pretreated metastatic breast cancer〔J〕.Breast Cancer Res Treat，2005，90(3):215.

［2］Schmid P，Possinger K.Chemotherapy for metastatic breast cancer〔J〕.Zentralbl Gynakol，2006，128(6):318.

［3］Albain K S，Nag S，Calderillo-Ruiz G，et al.Global phase Ⅲ study of gemcitabine plus paclitaxel(GT)vs paclitaxel(T)as frontline therapy for metastatic breast cancer(MBC):first report of overall survival〔C〕.Proc Am Soc Clin Oncol，2004(abst 510)，22:14S.

［4］Fuentes H，Galderillo G，Alexander F，et al.Phase Ⅱ study of gene-itab ine plus cisp1atin in metastatic breast cancer〔J〕.Anticancer Drugs，2006，17(5):565.

［5］謝國(guó)明，李海霞.吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)蒽環(huán)類及紫杉類耐藥的晚期乳腺癌治療〔J〕.中國(guó)腫瘤，2007，16(5):382.

［6］Chitapanarux I，Lorvdhava V，Kamnerdsupaphon P，et al.Gemcitabine plus cisplatin(GC):a salvage regimen for advanced-breast cancer patients who have failed anthracycline and/or taxane therapy〔J〕.Gan To Kagaku Ryoho，2006，33(6):761.

［7］劉曉晴，宋三泰，管忠震，等.卡培他濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的臨床研究〔J〕.中華腫瘤雜志，2002，24(1):71

［8］Talbot DC，Moiseyenko V，Van Belle S，et al.Randomised，phase Ⅱ trial comparing oral capecitabine(Xeloda)with paclitaxel in patients with metastatic/advanced breast cancer pretreated with anthracyclines〔J〕.Br J Cancer，2002，86(9):1367.

［9］葉金輝，蔡悅成，王向明，等.吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2012，27(5):489.

［10］Reichardt P，Von Minckwitz G，Thuss-Patience PC，et al.Multicenter phase Ⅱ study of oral capecitabine(Xeloda)in patients with metastatic breast cancer relapsing after treatment with a taxane-containing therapy〔J〕.Ann Oncol，2003，14(8):1227.

［11］McMurrough J，McLeod HL.Analysis of the dihydropyrimidine dehydrogenase polymorphism in a British population〔J〕.Br J Clin Pharmacol，1996，41(5):425.