王喜文 林海波 曾小情

深圳市寶安區(qū)婦幼保健院，廣東深圳 518133

有資料顯示，平均每1000 名新生兒中就有1 名患有先天性耳聾，其中50%～70%可能與遺傳因素相關，而70%的遺傳性耳聾表現(xiàn)為非綜合征性耳聾[1]。GJB2 基因235delC 在我國非綜合征性耳聾患者較為普遍，但目前兩者相關性大小尚缺乏統(tǒng)一認識，因此本研究擬對我國人群GJB2 基因235delC 突變與非綜合征性耳聾相關性進行meta分析。

1 對象與方法

1.1 文獻檢索

采用檢索詞組合：（GJB2 OR connexin）AND 235delC AND（NSHL OR“non-syndromic hearing loss”）對Pubmed、Embase、ScienceDirect、Cochrane 圖書館等英文數(shù)據(jù)庫進行檢索。采用檢索詞組合：“GJB2”“間隙連接蛋白”“235delC”和“非綜合征性耳聾”對中國生物醫(yī)學文獻光盤數(shù)據(jù)庫、中文學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，中文生物醫(yī)學期刊數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫進行檢索。文獻的納入標準為：（1）研究設計為GJB2 基因235delC 突變與非綜合征性耳聾相關性的病例對照研究；（2）研究對象為中國人群；（3）能夠分別獲得非綜合征性耳聾病例組和對照組兩組人群中235delC 突變?nèi)藬?shù)和235delC未突變?nèi)藬?shù)。

1.2 數(shù)據(jù)提取

由2 名作者各自獨立對符合以上納入標準且最終被納入meta 分析的文獻進行評估和提取數(shù)據(jù)，提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者，出版年份、病例組和對照組兩組人群中235delC突變?nèi)藬?shù)和235delC 未突變?nèi)藬?shù)。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用固定效應模型計算GJB2 基因235delC 突變與非綜合征性耳聾的合并相對危險度OR，并計算95%可信區(qū)間。采用x2檢驗評估各研究間的異質(zhì)性，異質(zhì)性的大小通過計算I2進行評估。采用Begg 漏斗圖和Egger's 線性回歸檢測發(fā)表偏倚。所有的統(tǒng)計分析均在Stata11.0 上完成，并均以P ＜0.05 作為差異具有統(tǒng)計學意義的判定標準。

2 結(jié)果

2.1 納入meta分析研究的主要數(shù)據(jù)

基于檢索策略和納入標準，最終有22 篇研究（英文11篇，中文11篇） 進入meta分析[2-23]，包括NSHL病例組7200例，對照組3113 例。納入meta 分析研究的主要數(shù)據(jù)參見表1。

表1 納入meta分析各研究的主要數(shù)據(jù)

2.2 異質(zhì)性檢驗

納入meta 分析的全部研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果為：x2=27.95，P=0.142，表明各研究間異質(zhì)性較小。

2.3 計算合并效應量

由于各研究間異質(zhì)性較小，因此采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合成。合并效應量：OR=11.375（95%可信區(qū)間為：8.497 ～15.227），Z=16.34，P=0.00。

2.4 出版偏倚分析

Begg 漏斗圖基本呈對稱形狀，無明顯偏性，Z=0.70，P=0.481。Egger 線性回歸檢驗中回歸系數(shù)bias 檢驗統(tǒng)計量t=1.75，P=0.096。兩種檢驗方法均表明各研究間無明顯出版偏倚。

2.5 敏感性分析

敏感性分析過程中，無論每次刪除哪一個研究，235delC與非綜合征性耳聾相關性合并效應量M-H 合并OR 均沒有出現(xiàn)實質(zhì)性地偏移，表明該meta 分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

3 討論

迄今為止，非綜合征性耳聾患GJB2 基因中有超過100種突變被報道，GJB2 基因突變在不同種族間呈現(xiàn)出明顯的多樣性。不同種族的優(yōu)勢等位基因有所不同，比如，高加索人種中35delG 突變較為普遍[24]，德系猶太人中167delT 較為多見[25]，而在亞州人群中則以235delC 突變較為多見[26]。在我國235delC 突變也被證實為最常見的GJB2 突變形式[27]。但有關GJB2 基因235delC 突變在我國人群非綜合征性耳聾中的出現(xiàn)頻率及致病風險報道不一，為了對兩者的相關性進行相對準確而全面的評估，我們收集目前已發(fā)表的相關研究，開展了國人GJB2 基因235delC 突變與非綜合征性耳聾相關性的meta 分析。

Meta 分析結(jié)果顯示：各研究間異質(zhì)性較小，可以采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并。各研究間出版偏倚不明顯，表明研究結(jié)果較為可靠。敏感性分析未發(fā)現(xiàn)對合并效應量影響較大的異常值，表明該meta 分析結(jié)果較為穩(wěn)健。合并后的OR 值為11.375，P=0.00，差異具有統(tǒng)計學意義，可認為GJB2基因235delC 突變引起非綜合征性耳聾的風險是正常對照的11.375 倍，是我國非綜合征性耳聾患者的重要危險因素，在新生兒聽力篩查中應重視該基因突變的檢測，以期較早發(fā)現(xiàn)該危險因素，從而為我國非綜合征性耳聾的預防和治療提供參考依據(jù)。

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