吳紅花，張新茹 (.吉林省龍井市人民醫(yī)院藥劑科，吉林 龍井 33400;.吉林大學第二醫(yī)院藥品管理部，吉林 長春 3004)

1例PCI術后再血栓原因分析

吳紅花1，張新茹2(1.吉林省龍井市人民醫(yī)院藥劑科，吉林 龍井 133400;2.吉林大學第二醫(yī)院藥品管理部，吉林 長春 130041)

PCI術后;血栓

1 病歷摘要

患者，女，46歲，因陣發(fā)性心前區(qū)疼痛、胸悶、氣短3年，加重3天以“缺血性心臟病、不穩(wěn)定性心絞痛、心功能I級;慢性淺表性胃炎;乙型病毒性肝炎;膽囊炎”于2012年6月3日收入心內科。患者入院第2天于局部麻醉下行冠脈造影及支架植入術，前降支病變處安放1枚藥物洗脫支架。術后給予阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板并加用低分子肝素抗凝治療，口服辛伐他汀穩(wěn)定斑塊。術后當天晚上和第2天早晨患者仍有心前區(qū)疼痛癥狀。心電圖示:竇性心律、ST段弓背型抬高、前側壁心肌損傷或急性心肌梗死改變。給予罌粟堿緩解癥狀，停用美托洛爾緩釋片加用地爾硫卓，抗冠狀動脈痙攣所致心絞痛。術后第3天患者仍有心前區(qū)疼痛，癥狀跟以前發(fā)病一樣，口服硝酸甘油片也不緩解，考慮支架內形成急性血栓的可能性大，但仍不能完全除外血管痙攣導致變異型心絞痛的可能。患者于當日又行冠脈造影檢查，術中見前降支近中段支架內血栓形成，支架近段無血流，對病變處給予球囊擴張，反復血栓抽吸及冠脈內應用替羅非班后，支架內血栓基本消失。術后靜脈應用替羅非班1次，雙聯(lián)抗血小板加用西洛他唑口服、用依諾肝素抗凝。術后患者無心前區(qū)疼痛，直至出院。

2 討論

2.1 PCI術后抗栓治療的必要性:經皮冠狀動脈介入治療(PCI)指一組經皮介入技術，包括經皮球囊冠狀動脈成形術(PTCA)、冠狀動脈支架植入術和粥樣斑塊消蝕技術。自1977年首例PTCA應用于臨床以來，PCI術成為冠心病治療的重要手段［1］。支架術后的血栓并發(fā)癥是導致術后死亡的主要因素［2］。血小板的黏附和聚集以及所引發(fā)的纖維蛋白原的沉積是支架內血栓形成的主要病理生理基礎。因此，在PCI術后一般需采用阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，在血栓負荷較重時，甚至靜脈滴注替羅非班或西洛他唑三聯(lián)抗血小板，同時加用低分子肝素抗凝治療 7 ～10 d［3－4］。

2.2 支架內再血栓原因

2.2.1 手術因素:支架手術時機選擇、手術過程中支架與血管壁貼合不完全、支架植入過多、支架表面與涂層物質的特性、不穩(wěn)定性斑塊、病變過長、病變血管偏細等因素均可引起支架內急性、亞急性和晚期血栓的形成。也可能與術中血管內膜機械性損傷、粥樣斑塊破裂促進血小板黏附、聚集有關。此患者入院時心電圖示心肌缺血，但心肌酶和心肌損傷標志物均正常。第2天行PCI術，因血管一支病變，植入1枚藥物洗脫支架。由此可判斷術后再血栓與手術因素無直接的關系，但也不能完全排除。

2.2.2 藥物相互作用:氯吡格雷是噻氯吡啶類的抗血小板藥物，是一種前體藥物，需在肝臟經細胞色素P450酶系(主要是CYP3A4)氧化、水解反應為活性代謝產物后才能發(fā)揮抗血小板的作用。他汀類藥物是選擇性的HMG－COA還原酶抑制劑。他汀類(普伐他汀除外)是肝臟酶CYP酶系的底物，與其具有較強的親和力，經CYP途徑轉化為親水性的代謝產物，而經腎臟清除，特別是阿托伐他汀、辛伐他汀等主要通過CYP3A4 代謝［5］。

從理論上講這些他汀和氯吡格雷在藥代動力學方面存在的競爭關系(特別是經CYP3A4代謝的他汀)，可能會影響作為無活性前體藥物氯吡格雷向抗血小板的活性成分的轉化。使氯吡格雷的抗血小板作用減弱。目前發(fā)表的一些實驗表明，脂溶性他汀(阿托伐他汀、辛伐他汀)均抑制氯吡格雷的抗血小板作用。但更多的報道未發(fā)現(xiàn)二者的相互作用［5］。抗血小板聚集藥物抵抗:阿司匹林和氯吡格雷分別通過花生四烯酸途徑和ADP途徑抑制血小板聚集，是PCI術后常用的抗栓藥物。但近年來，大量臨床觀察和臨床研究表明部分患者在應用常規(guī)劑量的抗血小板藥物后仍呈現(xiàn)較高的血小板聚集率?？蓪е鹿跔顒用}再閉塞及心肌梗死。下面針對4個方面的因素來討論藥物抵抗。

2.2.2.1 服藥因素:如果患者服用藥物依從性不好，可導致藥物治療失敗?；蚧颊唧w重指數高，需更大劑量阿司匹林和氯吡格雷。但此患者是中年女性，體重指數為20.1，飲食起居正常，按醫(yī)生醫(yī)囑按時吃藥。因此可排除服藥依從性問題。

2.2.2.2 疾病因素:患者有慢性淺表性胃炎病史5年 ，膽囊炎病史1年，還有缺鐵性貧血(血紅蛋白101 g/L↓)。這些慢性消化系統(tǒng)疾病，使腸道對阿司匹林及氯吡格雷的吸收率降低而引起藥物抵抗。這些患者往往也需要術前更高負荷量或維持量，降低藥物抵抗。

2.2.2.3 肝酶因素:患者有乙型病毒性肝炎史3年。由于慢性肝臟疾病，機體對CYP3A基礎活性較低，使肝臟對氯吡格雷的代謝減慢。同時服用影響CYP3A功能的藥物，更加使氯吡格雷轉化為有活性的代謝產物的速率減慢，使氯吡格雷的抗血小板作用減弱而引起藥物抵抗。

2.2.2.4 血小板因素:患者入院時 血小板569×109/L↑，出院時496×109/L↑?；颊哐“逵嫈递^高，說明血液中未受阿司匹林和氯吡格雷抑制的血小板比例增加，產生類似抗血小板藥物劑量不足的效果。

3 小結

目前，支架植入術在PCI治療冠心病患者中超過90%，已成為臨床治療冠心病的重要手段之一。但支架內再狹窄發(fā)生率仍然很高。因此，支架內再狹窄依然是PCI治療所面臨的最大挑戰(zhàn)。在本病例中可看出藥物相互作用、患者的依從性、藥物吸收障礙、不適當地給藥或給藥劑量不足等都可引起治療失?。?］。其中對于藥物抵抗問題，目前仍然缺乏一種行之有效的方法準確預測患者對阿司匹林及氯吡格雷的反應性，以更好地指導臨床用藥。但應該充分重視藥物抵抗現(xiàn)象，并了解可能與其有關的臨床因素，并通過采取個體化原則獲得最佳治療效果［7］。如增加氯吡格雷的負荷量及維持量;盡量不用影響CYP3A活性的藥物，盡量少用通過CYP3A代謝的藥物;聯(lián)合應用其他抗血小板藥物如西洛他唑或血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗藥等。

［1］ 王吉耀.內科學［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:7.

［2］ 調查協(xié)作組.中國多中心藥物洗脫支架急性或亞急性血栓的調查［J］.中國介入心臟病學雜志，2005，6(13):131.

［3］ 顏紅兵，馬長生，王 勇，等.聯(lián)合應用阿司匹林、抵克力得和肝素預防亞急性冠狀動脈支架血栓形成［J］.中國介入心臟病學雜志，1998，6(1):4.

［4］ 秦 華，梁先明.新型血小板G PIIb/IIIa受體拮抗劑鹽酸替羅非班［J］.中國新藥雜志，2002，11(3):197.

［5］ 黃震華.氯吡格雷抵抗及其對策［J］.中國新藥與臨床雜志，2008，27(8):616.

［6］ 李 芳，肖踐明，蔡乙明.冠心病患者氯吡格雷抵抗的研究進展［J］.心血管病學進展雜志，2008，29(3):419.

［7］ 尹承華，王建春.冠心病患者阿司匹林抵抗相關因素分析［J］. 臨床心血管病雜志，2009，25(9):667.

2012－07－12 編校:李曉飛/徐強］